IPI-549

Chemischer Name:

(S)-2-Amino-N-(1-(8-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)ethinyl)-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisochinolin-3-yl )ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamid

SMILES-Code:

O=C(C1=C2N=CC=CN2N=C1N)N[C@H](C3=CC4=C(C(N3C5=CC=CC=C5)=O)C(C#CC6=CN(C) N=C6)=CC=C4)C

InChi-Code:

InChI=1S/C30H24N8O2/c1-19(34-29(39)26-27(31)35-37-15-7-14-32-28(26)37)24-16-22-9-6- 8-21(13-12-20-17 -33-36(2)18-20)25(22)30(40)38(24)23-10-4-3-5-11-23/h3-11,14-19H,1-2H3,( H2,31,35)(H,34,39)/t19-/m0/s1

InChi-Schlüssel:

XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N

Stichwort:

IPI-549, IPI 549, IPI549, 1693758-51-8

Löslichkeit:Löslich in DMSO

Lagerung:0 - 4 °C kurzfristig (Tage bis Wochen) oder -20 °C langfristig (Monate).

Beschreibung:

IPI-549 hemmt PI3Kγ mit einer IC50 von 16 nM, mit einer >100-fachen Selektivität gegenüber anderen Lipid- und Proteinkinasen (PI3Kα IC50=3,2 μM, PI3Kβ IC50=3,5 μM, PI3Kδ IC50>8,4 μM). IPI549 wird auf Aktivität bei allen PI3K-Isoformen der Klasse I untersucht. Die Bindungsaffinität von IPI549 für PI3K-γ wird durch Messung der einzelnen Geschwindigkeitskonstanten und für PI3K-α, β und δ mithilfe der Gleichgewichtsfluoreszenztitration bestimmt. Es wurde festgestellt, dass IPI549 eine bemerkenswert starke Bindung an PI3Kγ mit einem Kd von 290 pM und einer >58-fach schwächeren Affinität für andere PI3K-Isoformen der Klasse I (PI3Kα Kd=17 nM, PI3Kβ Kd=82 nM, PI3Kδ Kd=23 M) aufweist. In PI3K-α-, -β-, -γ- und -δ-abhängigen zellulären Phospho-AKT-Assays zeigt IPI549 eine ausgezeichnete PI3K-γ-Wirksamkeit (IC50=1,2 nM) und Selektivität gegenüber anderen PI3K-Isoformen der Klasse I (>146-fach). Zelluläre IC50-Werte für Klasse I PI3Kα (250 nM), PI3Kβ (240 nM), PI3Kγ (1,2 nM), PI3Kδ (180 nM) werden in SKOV-3-, 786-O-, RAW 264.7- und RAJI-Zellen durch Überwachung bestimmt Hemmung von pAKT S473 durch ELISA. Darüber hinaus hemmt IPI549 dosisabhängig die PI3Kγ-abhängige Migration von aus dem Knochenmark stammenden Makrophagen (BMDM). IPI549 erweist sich außerdem als selektiv gegenüber einer Gruppe von 80 GPCRs, Ionenkanälen und Transportern bei 10 μM[1].

Ziel: PI3Kγ,PI3Kβ