Laut einer Studie veröffentlicht inZelle,Forscher haben einen spezifischen Inhibitor für KRASG12C namens ARS-1602 entwickelt, der bei Mäusen eine Tumorregression auslöste.
„Diese Studie liefert In-vivo-Beweise dafür, dass mutiertes KRAS selektiv angegriffen werden kann, und zeigt, dass ARS-1620 eine neue Generation von KRASG12C-spezifischen Inhibitoren mit vielversprechendem therapeutischem Potenzial darstellt“, bemerkte Hauptautor Matthew R Janes, PhD, von Wellspring Biosciences San Diego, Kalifornien, und Kollegen.
KRAS-Mutationen sind das am häufigsten mutierte Onkogen und frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass etwa 30 % der Tumoren RAS-Mutationen enthalten. Spezifische KRAS-Mutationen dominieren innerhalb bestimmter Tumortypen. Beispielsweise ist KRASG12C eine vorherrschende Mutation bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und kommt auch bei Pankreas- und kolorektalen Adenokarzinomen vor.
Trotz der Verbreitung und der jahrzehntelangen Forschung, die das mutierte KRAS als zentralen Treiber der Tumorentstehung und der klinischen Resistenz hervorhebt, war das mutierte KRAS ein hartnäckiges Ziel.
Verschiedene Strategien haben versucht, kleine Moleküle zu identifizieren, die auf KRAS abzielen, aber sie haben zu einer begrenzten Unterdrückung von KRAS in Zellen geführt. Dies motivierte die Autoren, eine Verbindung zur Verbesserung von KRAS-spezifischen Inhibitoren zu entwickeln, einschließlich der Switch 2 Pocket (S-IIP) KRASG12C-Inhibitoren, die an den GDP-gebundenen Zustand von KRAS binden und mit diesem reagieren und ihn in einer inaktiven Konformation einfangen.
Um wirksam zu sein, muss der Inhibitor eine hohe Wirksamkeit und eine schnelle Bindungskinetik aufweisen. Es muss außerdem über optimale pharmakokinetische Eigenschaften verfügen, um die Exposition und Dauer über einen ausreichend langen Zeitraum aufrechtzuerhalten, um den BIP-gebundenen inaktiven Zustand von KRAS zu erfassen, das einen schnellen Nukleotidzyklus durchläuft.
Die Forscher entwickelten und synthetisierten ARS-1620 mit arzneimittelähnlichen Eigenschaften und einer verbesserten Wirksamkeit gegenüber Verbindungen der ersten Generation. Anschließend wurden Wirksamkeit und Kinetik zwischen Zelllinien mit dem mutierten Allel bewertet, um festzustellen, ob die Zielbelegung zur Hemmung von KRAS-GTP in Tumoren ausreicht.
Bewertet wurden die Hemmung des Zellwachstums sowie die Möglichkeit unspezifischer Reaktionen, die auf eine mögliche Toxizität hinweisen könnten.
Um schließlich die Zielbelegung in vivo zu beurteilen, wurde Mäusen mit etablierten subkutanen Xenotransplantatmodellen, die KRAS p.G12C trugen, orales ARS-1620 als Einzeldosis oder täglich über 5 Tage verabreicht.
Die Forscher berichteten, dass ARS-1620 das Tumorwachstum dosis- und zeitabhängig signifikant hemmte und zu einer deutlichen Tumorregression führte.
In fünf Xenotransplantatmodellen von NSCLC-Zelllinien bei Mäusen reagierten alle Modelle nach zwei bis drei Wochen Behandlung und vier der fünf zeigten eine signifikante Unterdrückung des Tumorwachstums. Darüber hinaus wurde ARS-1620 gut vertragen, ohne dass während des Behandlungszeitraums eine klinische Toxizität beobachtet wurde.
„Insgesamt liefern die In-vivo-Beweise, dass ARS-1620 als Einzelwirkstoff in allen NSCLC-Modellen weitgehend wirksam ist, einen konzeptionellen Beweis dafür, dass ein erheblicher Teil der Patienten mit p.G12C-KRAS-Mutationen von KRASG12C-gerichteten Therapien profitieren könnten“, erklärten die Autoren.
Sie fügten hinzu, dass ARS-1620 ein direkter niedermolekularer KRASG12C-Inhibitor ist, der wirksam, selektiv, oral bioverfügbar und gut verträglich ist.
Zeitpunkt der Veröffentlichung: 22. Mai 2018