Top 7 Trends in der Pharmaforschung im Jahr 2018

Da Pharma- und Biotechunternehmen in einem anspruchsvollen wirtschaftlichen und technologischen Umfeld einem immer stärkeren Wettbewerbsdruck ausgesetzt sind, müssen sie ihre F&E-Programme kontinuierlich innovieren, um im Wettbewerb die Nase vorn zu haben.

Externe Innovationen kommen in unterschiedlicher Form vor und haben ihren Ursprung an unterschiedlichen Orten – von Universitätslaboren bis hin zu privaten, durch Risikokapital finanzierten Start-ups und Auftragsforschungsorganisationen (CROs). Lassen Sie uns einen Blick auf einige der einflussreichsten Forschungstrends werfen, die 2018 und darüber hinaus „heiß“ sein werden, und einige der wichtigsten Akteure zusammenfassen, die Innovationen vorantreiben.

Letztes Jahr hat BioPharmaTrend zusammengefasstmehrere wichtige TrendsAuswirkungen auf die biopharmazeutische Industrie, nämlich: eine Weiterentwicklung verschiedener Aspekte von Gen-Editing-Technologien (hauptsächlich CRISPR/Cas9); ein faszinierendes Wachstum im Bereich der Immunonkologie (CAR-T-Zellen); ein zunehmender Fokus auf Mikrobiomforschung; ein zunehmendes Interesse an Präzisionsmedizin; einige wichtige Fortschritte bei der Entdeckung von Antibiotika; eine wachsende Begeisterung für künstliche Intelligenz (KI) für die Entdeckung/Entwicklung von Arzneimitteln; ein umstrittenes, aber schnelles Wachstum im Bereich medizinisches Cannabis; und die kontinuierliche Fokussierung der Pharmaindustrie auf die Nutzung von F&E-Outsourcing-Modellen, um Zugang zu Innovationen und Fachwissen zu erhalten.

Im Folgenden finden Sie eine Fortsetzung dieser Überprüfung mit mehreren weiteren aktiven Forschungsbereichen, die der Liste hinzugefügt wurden, sowie einigen ausführlichen Kommentaren zu den oben dargelegten Trends – sofern relevant.

1. Einführung künstlicher Intelligenz (KI) in der Pharma- und Biotechnologiebranche

Bei all dem Hype um KI heutzutage ist es schwer, jemanden mit diesem Trend in der Pharmaforschung zu überraschen. Es sollte jedoch beachtet werden, dass KI-gesteuerte Unternehmen mit zahlreichen Forschungspartnerschaften und Kooperationsprogrammen bei großen Pharmakonzernen und anderen führenden Life-Science-Akteuren zunehmend Fuß fassen –Hierist eine Liste der bisher wichtigsten Deals undHierist ein kurzer Rückblick auf einige bemerkenswerte Aktivitäten im Bereich „KI für die Arzneimittelforschung“ in den letzten Monaten.

Das Potenzial KI-basierter Tools wird mittlerweile in allen Phasen der Arzneimittelentdeckung und -entwicklung erforscht – von der Gewinnung von Forschungsdaten und der Unterstützung bei der Zielidentifizierung und -validierung bis hin zur Unterstützung bei der Entwicklung neuartiger Leitverbindungen und Arzneimittelkandidaten sowie der Vorhersage ihrer Eigenschaften und Risiken. Und schließlich ist KI-basierte Software nun in der Lage, bei der Planung chemischer Synthesen zur Gewinnung interessanter Verbindungen zu helfen. KI wird auch bei der Planung vorklinischer und klinischer Studien sowie bei der Analyse biomedizinischer und klinischer Daten eingesetzt.

Über die zielbasierte Wirkstoffentdeckung hinaus wird KI auch in anderen Forschungsbereichen eingesetzt, beispielsweise in phänotypischen Wirkstoffentdeckungsprogrammen – bei denen Daten aus High-Content-Screening-Methoden analysiert werden.

Da sich KI-gesteuerte Start-ups vor allem auf die Entdeckung von Arzneimitteln mit kleinen Molekülen konzentrieren, besteht auch ein Interesse daran, solche Technologien für die Entdeckung und Entwicklung von Biologika einzusetzen.

2. Erweiterung des chemischen Raums für die Erforschung von Arzneimitteln

Ein wesentlicher Bestandteil jedes Programms zur Entdeckung von Arzneimitteln mit kleinen Molekülen ist die Hit-Exploration – die Identifizierung derjenigen Ausgangsmoleküle, die sich auf die Reise zu erfolgreichen Medikamenten begeben würden (diese Reise überstehen sie jedoch selten) – und zwar über zahlreiche Optimierungs-, Validierungs- und Testphasen.

Das Schlüsselelement der Hit-Exploration ist der Zugang zu einem erweiterten und chemisch vielfältigen Bereich arzneimittelähnlicher Moleküle, aus denen Kandidaten ausgewählt werden können, insbesondere für die Erforschung neuartiger Zielbiologien. Angesichts der Tatsache, dass bestehende Substanzsammlungen in den Händen der Pharmaindustrie teilweise auf der Grundlage von Designs kleiner Moleküle aufgebaut wurden, die auf bekannte biologische Ziele abzielen, erfordern neue biologische Ziele neue Designs und neue Ideen, anstatt die gleiche Chemie übermäßig zu recyceln.

Um diesem Bedarf gerecht zu werden, erstellen akademische Labore und private Unternehmen Datenbanken mit chemischen Verbindungen, die weit über das hinausgehen, was in den typischen Substanzsammlungen von Pharmaunternehmen verfügbar ist. Beispiele hierfür sind die GDB-17-Datenbank virtueller Moleküle mit 166,4 Milliarden Molekülen undFDB-17aus 10 Millionen fragmentartigen Molekülen mit bis zu 17 Schweratomen;ZINK– eine kostenlose Datenbank kommerziell erhältlicher Verbindungen für das virtuelle Screening, die 750 Millionen Moleküle enthält, davon 230 Millionen in 3D-Formaten, die zum Andocken bereit sind; und eine jüngste Entwicklung des synthetisch zugänglichen REadily AvailabLe (REAL) chemischen Raums durch Enamine – 650 Millionen Moleküle durchsuchbarECHTER WeltraumnavigatorSoftware und337 Millionen Moleküle durchsuchbar(durch Ähnlichkeit) bei EnamineStore.

Ein alternativer Ansatz für den Zugang zu neuem arzneimittelähnlichen chemischen Raum für die Hit-Exploration ist die Verwendung der DNA-kodierten Bibliothekstechnologie (DELT). Aufgrund des „Split-and-Pool“-Charakters der DELT-Synthese wird es möglich, eine große Anzahl von Verbindungen kosten- und zeiteffizient herzustellen (Millionen bis Milliarden von Verbindungen).Hierist ein aufschlussreicher Bericht über den historischen Hintergrund, Konzepte, Erfolge, Einschränkungen und die Zukunft der DNA-kodierten Bibliothekstechnologie.

3. Targeting von RNA mit kleinen Molekülen

Dies ist ein aktueller Trend in der Arzneimittelforschung, der immer mehr Aufregung hervorruft: Akademiker, Biotech-Start-ups und Pharmaunternehmen beschäftigen sich zunehmend mit RNA-Targeting, obwohl auch die Unsicherheit groß ist.

Im lebenden OrganismusDNAspeichert die Informationen fürProteinSynthese undRNAführt die in der DNA kodierten Anweisungen aus, die zur Proteinsynthese in Ribosomen führen. Während ein Großteil der Medikamente auf Proteine ​​abzielt, die für eine Krankheit verantwortlich sind, reicht es manchmal nicht aus, pathogene Prozesse zu unterdrücken. Es scheint eine kluge Strategie zu sein, früher im Prozess zu beginnen und die RNA zu beeinflussen, bevor Proteine ​​überhaupt synthetisiert wurden, und so den Übersetzungsprozess des Genotyps in einen unerwünschten Phänotyp (Krankheitsmanifestation) wesentlich zu beeinflussen.

Das Problem besteht darin, dass RNAs notorisch schreckliche Angriffsziele für kleine Moleküle sind – sie sind linear, können sich aber unbeholfen verdrehen, falten oder an sich selbst haften, sodass sie ihre Form nur schlecht an geeignete Bindungstaschen für Medikamente anpassen können. Außerdem bestehen sie im Gegensatz zu Proteinen nur aus vier Nukleotidbausteinen, wodurch sie alle sehr ähnlich aussehen und für kleine Moleküle nur schwer selektiv angreifbar sind.

Jedoch,eine Reihe neuer Fortschrittedeuten darauf hin, dass es tatsächlich möglich ist, arzneimittelähnliche, biologisch aktive kleine Moleküle zu entwickeln, die auf RNA abzielen. Neue wissenschaftliche Erkenntnisse lösten einen goldenen Ansturm auf RNA aus –mindestens ein Dutzend Unternehmenhaben entsprechende Programme, darunter große Pharmaunternehmen (Biogen, Merck, Novartis und Pfizer) und Biotech-Startups wie Arrakis Therapeutics mit einemSerie-A-Runde im Wert von 38 Millionen US-Dollarim Jahr 2017 und Expansion Therapeutics –Serie A im Wert von 55 Millionen US-Dollar Anfang 2018.

4. Entdeckung neuer Antibiotika

Es besteht wachsende Besorgnis über die Zunahme antibiotikaresistenter Bakterien – Superbakterien. Sie sind jedes Jahr weltweit für etwa 700.000 Todesfälle verantwortlich, und einer Untersuchung der britischen Regierung zufolge kann diese Zahl dramatisch ansteigen – bis zu 10 Millionen bis zum Jahr 2050. Bakterien entwickeln sich und entwickeln Resistenzen gegen die Antibiotika, die traditionell mit großem Erfolg eingesetzt wurden, und entwickeln sich dann zu Antibiotika mit der Zeit unbrauchbar.

Die unverantwortliche Verschreibung von Antibiotika zur Behandlung einfacher Fälle bei Patienten und ein weit verbreiteter Einsatz von Antibiotika in der Tierhaltung gefährden die Situation, indem sie die Rate bakterieller Mutationen beschleunigen und sie mit alarmierender Geschwindigkeit resistent gegen Medikamente machen.

Andererseits war die Entdeckung von Antibiotika im Vergleich zur Entwicklung „wirtschaftlicherer“ Arzneimittel ein unattraktiver Bereich für die pharmazeutische Forschung. Dies ist wahrscheinlich der Hauptgrund für das Versiegen der Pipeline neuartiger Antibiotikaklassen, wobei die letzte vor mehr als dreißig Jahren eingeführt wurde.

Heutzutage wird die Antibiotika-Entdeckung aufgrund einiger vorteilhafter Änderungen in der Regulierungsgesetzgebung zu einem immer attraktiveren Bereich, was die Pharmaindustrie dazu anregt, Geld in Programme zur Antibiotika-Entdeckung zu stecken, und Risikokapitalgeber – in Biotech-Start-ups, die vielversprechende antibakterielle Medikamente entwickeln. Im Jahr 2016 hat einer von uns (AB)untersuchte den Stand der Entdeckung von Antibiotika-Medikamentenund fasste einige der vielversprechenden Startups in diesem Bereich zusammen, darunter Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics und Entasis Therapeutics.

Einer der aufregenderen jüngsten Durchbrüche im Antibiotika-Bereich ist insbesondere derEntdeckung von Teixobactinund seine Analoga im Jahr 2015 von einer Gruppe von Wissenschaftlern unter der Leitung von Dr. Kim Lewis, Direktor des Antimicrobial Discovery Center an der Northeastern University. Es wird angenommen, dass diese leistungsstarke neue Klasse von Antibiotika der Entwicklung einer bakteriellen Resistenz entgegenwirken kann. Letztes Jahr haben Forscher der University of Lincoln erfolgreich eine synthetisierte Version von Teixobactin entwickelt und damit einen wichtigen Schritt nach vorne gemacht.

Jetzt haben Forscher des Singapore Eye Research Institute gezeigt, dass die synthetische Version des Arzneimittels in lebenden Mausmodellen erfolgreich Staphylococcus aureus-Keratitis heilen kann; zuvor konnte die Aktivität von Teixobactin nur in vitro nachgewiesen werden. Mit diesen neuen Erkenntnissen wird Teixobactin weitere 6–10 Jahre Entwicklungszeit benötigen, um zu einem Medikament zu werden, das von Ärzten verwendet werden kann.

Seit der Entdeckung von Teixobactin im Jahr 2015 entstand eine weitere neue Familie von Antibiotika namens MalacidineAnfang 2018 enthüllt. Diese Entdeckung befindet sich noch in einem frühen Stadium und ist bei weitem nicht so weit entwickelt wie die neueste Forschung zu Teixobactin

5. Phänotypisches Screening

Bildnachweis:SciLifeLab

Im Jahr 2011 erschienen die Autoren David Swinney und Jason Anthonyveröffentlichte Ergebnisse ihrer Erkenntnissedarüber, wie zwischen 1999 und 2008 neue Medikamente entdeckt wurden, wobei die Tatsache enthüllt wurde, dass wesentlich mehr der ersten niedermolekularen Medikamente ihrer Klasse tatsächlich mithilfe des phänotypischen Screenings entdeckt wurden als mit zielbasierten Ansätzen (28 zugelassene Medikamente gegenüber 17) – und Dies ist umso bemerkenswerter, wenn man bedenkt, dass der zielorientierte Ansatz im genannten Zeitraum im Mittelpunkt stand.

Diese einflussreiche Analyse löste seit 2011 eine Renaissance des phänotypischen Arzneimittelforschungsparadigmas aus – sowohl in der pharmazeutischen Industrie als auch in der Wissenschaft. Kürzlich haben Wissenschaftler bei Novartiseine Überprüfung durchgeführtüber den aktuellen Stand dieses Trends und kam zu dem Schluss, dass Pharmaforschungsorganisationen zwar mit erheblichen Herausforderungen bei phänotypischen Ansätzen konfrontiert waren, die Zahl zielbasierter Screenings jedoch zurückging und die phänotypischen Ansätze in den letzten fünf Jahren zunahmen. Höchstwahrscheinlich wird dieser Trend weit über das Jahr 2018 hinaus anhalten.

Wichtig ist, dass es über den bloßen Vergleich phänotypischer und zielbasierter Ansätze hinaus einen klaren Trend hin zu komplexeren Zelltests gibt, wie z. B. dem Übergang von unsterblichen Zelllinien zu Primärzellen, Patientenzellen, Co-Kulturen und 3D-Kulturen. Auch der Versuchsaufbau wird immer ausgefeilter und geht weit über univariate Messungen hinaus und umfasst die Beobachtung von Veränderungen in subzellulären Kompartimenten, Einzelzellanalysen und sogar Zellbildgebung.

6. Organe (Körper) auf einem Chip

Mit lebenden menschlichen Zellen ausgekleidete Mikrochips könnten die Arzneimittelentwicklung, die Krankheitsmodellierung und die personalisierte Medizin revolutionieren. Diese Mikrochips, sogenannte „Organs-on-Chips“, bieten eine potenzielle Alternative zu herkömmlichen Tierversuchen. Letztendlich ist die Verbindung der Systeme insgesamt eine Möglichkeit, das gesamte „Body-on-a-Chip“-System ideal für die Arzneimittelforschung sowie das Testen und Validieren von Arzneimittelkandidaten zu gestalten.

Dieser Trend ist mittlerweile ein großes Thema im Bereich der Arzneimittelforschung und -entwicklung, und wir haben bereits kürzlich den aktuellen Status und Kontext des „Organ-on-a-Chip“-Paradigmas behandeltMini-Rezension.

Während vor etwa sechs bis sieben Jahren große Skepsis herrschte, als begeisterte Anwender die Perspektiven auf diesem Gebiet äußerten. Heute scheinen die Kritiker jedoch völlig auf dem Rückzug zu sein. Es gibt nicht nur Regulierungs- und Finanzierungsbehördenhat das Konzept angenommen, aber es ist jetzt zunehmendangenommenals Arzneimittelforschungsplattform sowohl für die Pharmaindustrie als auch für die Wissenschaft. Über zwei Dutzend Organsysteme sind in On-Chip-Systemen vertreten. Lesen Sie mehr darüberHier.

7. Bioprinting

Der Bereich des Bioprintings menschlicher Gewebe und Organe entwickelt sich rasant und ist zweifellos die Zukunft der Medizin. Anfang 2016 gegründet,Cellinkist eines der ersten Unternehmen weltweit, das 3D-druckbare Bioink anbietet – eine Flüssigkeit, die das Leben und Wachstum menschlicher Zellen ermöglicht. Jetzt erstellt das Unternehmen Bioprints von Körperteilen – Nasen und Ohren – hauptsächlich zum Testen von Medikamenten und Kosmetika. Außerdem werden Würfel gedruckt, die es Forschern ermöglichen, mit Zellen aus menschlichen Organen wie der Leber zu „spielen“.

Cellink ist kürzlich eine Partnerschaft mit CTI Biotech eingegangen, einem französischen Medizintechnikunternehmen, das auf die Herstellung von Krebsgewebe spezialisiert ist, um den Bereich der Krebsforschung und Arzneimittelentwicklung erheblich voranzutreiben.

Das junge Biotech-Startup wird CTI im Wesentlichen dabei unterstützen, Nachbildungen von Krebstumoren in 3D zu drucken, indem es den Bioink von Cellink mit einer Probe der Krebszellen des Patienten mischt. Dies wird Forschern dabei helfen, neue Behandlungsmöglichkeiten für bestimmte Krebsarten zu finden.

Ein weiteres Biotech-Startup, das 3D-Drucktechnologie zum Drucken biologischer Materialien entwickelt – ein Spinout-Unternehmen der Universität Oxford, OxSyBio, dashabe gerade 10 Millionen Pfund gesichertin der Serie-A-Finanzierung.

Obwohl 3D-Biodruck eine äußerst nützliche Technologie ist, ist sie statisch und unbelebt, da sie nur den Anfangszustand des gedruckten Objekts berücksichtigt. Ein fortgeschrittenerer Ansatz besteht darin, „Zeit“ als vierte Dimension in die gedruckten Bioobjekte zu integrieren (sogenanntes „4D-Bioprinting“), wodurch sie in die Lage versetzt werden, ihre Form oder Funktionalität mit der Zeit zu ändern, wenn ein äußerer Reiz ausgeübt wird.Hierist eine aufschlussreiche Rezension zum 4D-Bioprinting.

Schlussperspektive

Auch wenn wir uns nicht eingehend mit den einzelnen oben beschriebenen Top-Trends befassen, sollte deutlich werden, dass die KI einen immer größeren Teil des Geschehens übernehmen wird. All diese neuen Bereiche der Biopharma-Innovation sind auf Big Data ausgerichtet. Dieser Umstand an sich deutet auf eine herausragende Rolle der KI hin, und im Nachtrag zu dieser Behandlung des Themas wird auch darauf hingewiesen, dass KI aus mehreren analytischen und numerischen Werkzeugen besteht, die sich kontinuierlich weiterentwickeln. Die Anwendungen von KI in der Arzneimittelforschung und frühen Entwicklungsphase zielen größtenteils darauf ab, verborgene Muster und Schlussfolgerungen aufzudecken, die Ursachen und Wirkungen verbinden, die sonst nicht identifizierbar oder verständlich wären.

Daher lässt sich die Untergruppe der KI-Tools, die in der pharmazeutischen Forschung eingesetzt werden, eher unter die Bezeichnung „maschinelle Intelligenz“ oder „maschinelles Lernen“ fallen. Diese können entweder durch menschliche Führung überwacht werden, wie bei Klassifikatoren und statistischen Lernmethoden, oder in ihrem Innenleben unbeaufsichtigt sein, wie bei der Implementierung verschiedener Arten künstlicher neuronaler Netze. Auch die sprachliche und semantische Verarbeitung sowie probabilistische Methoden für unsicheres (oder unscharfes) Denken spielen eine nützliche Rolle.

Zu verstehen, wie diese verschiedenen Funktionen in die breite Disziplin „KI“ integriert werden können, ist eine gewaltige Aufgabe, die sich alle interessierten Parteien stellen sollten. Einer der besten Orte, um nach Erklärungen und Klarstellungen zu suchen, ist dieData Science CentralPortal und insbesondere die Blogbeiträge von Vincent Granville, der regelmäßigverdeutlicht die Unterschiedezwischen KI, maschinellem Lernen, tiefem Lernen und Statistik. Sich mit den Besonderheiten der KI als Ganzes vertraut zu machen, ist ein unverzichtbarer Bestandteil, um mit allen Biopharma-Trends Schritt zu halten oder ihnen einen Schritt voraus zu sein.