IPI-549

Kemiskt namn:

(S)-2-amino-N-(1-(8-((1-metyl-lH-pyrazol-4-yl)etynyl)-1-oxo-2-fenyl-1,2-dihydroisokinolin-3-yl )etyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-karboxamid

SMILES-kod:

O=C(C1=C2N=CC=CN2N=C1N)N[C@H](C3=CC4=C(C(N3C5=CC=CC=C5)=O)C(C#CC6=CN(C) N=C6)=CC=C4)C

InChi-kod:

InChI=1S/C30H24N8O2/c1-19(34-29(39)26-27(31)35-37-15-7-14-32-28(26)37)24-16-22-9-6- 8-21(13-12-20-17 -33-36(2)18-20)25(22)30(40)38(24)23-10-4-3-5-11-23/h3-11,14-19H,1-2H3,( H2,31,35)(H,34,39)/t19-/m0/s1

InChi-nyckel:

XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N

Nyckelord:

IPI-549, IPI 549, IPI549, 1693758-51-8

Löslighet:Löslig i DMSO

Lagring:0 - 4°C för kort tid (dagar till veckor), eller -20°C för lång tid (månader).

Beskrivning:

IPI-549 hämmar PI3Kγ med IC50 på 16 nM, med >100-faldig selektivitet jämfört med andra lipid- och proteinkinaser (PI3Kα IC50=3,2 μM, PI3Kβ IC50=3,5 μM, PI3Kμ8> IC50>. IPI549 utvärderas för aktivitet över alla klass I PI3K-isoformer. Bindningsaffiniteten för IPI549 för PI3K-y bestäms genom att mäta de individuella hastighetskonstanterna och för PI3K-α, β och δ med användning av fluorescerande jämviktstitrering. IPI549 har visat sig vara ett anmärkningsvärt tätt bindemedel till PI3Kγ med ett Kd på 290 pM och >58 gånger svagare affinitet för andra klass I PI3K-isoformer (PI3Kα Kd=17 nM, PI3Kβ Kd=82 nM, PI=2K3 M Kd). I PI3K-α-, -β-, -γ- och -δ-beroende cellulära fosfo-AKT-analyser visar IPI549 utmärkt PI3K-γ-styrka (IC50=1,2 nM) och selektivitet mot andra klass I PI3K-isoformer (>146-faldigt). Cellulära IC50 för klass I PI3Kα (250 nM), PI3Kβ (240 nM), PI3Kγ (1,2 nM), PI3Kδ (180 nM) bestäms i SKOV-3, 786-O, RAW 264,7 respektive RAJI-celler genom övervakning hämning av pAKT S473 av ELISA. Dessutom hämmar IPI549 dosberoende PI3Kγ-beroende benmärgshärledda makrofager (BMDM) migration. IPI549 visar sig också vara selektiv mot en panel av 80 GPCR, jonkanaler och transportörer vid 10 μM[1].

Mål: PI3Kγ,PI3Kβ