Enligt en studie publicerad iCell,Forskare har utvecklat en specifik hämmare för KRASG12C som kallas ARS-1602 som inducerade tumörregression hos möss.
"Denna studie ger in vivo bevis för att mutant KRAS kan riktas selektivt och avslöjar ARS-1620 som representerande en ny generation av KRASG12C-specifika hämmare med lovande terapeutisk potential", konstaterade huvudförfattaren, Matthew R Janes, PhD, från Wellspring Biosciences i San Diego, CA, och kollegor.
KRAS-mutationer är den vanligaste muterade onkogenen och tidigare forskning har visat att cirka 30 % av tumörerna innehåller RAS-mutationer. Specifika KRAS-mutationer dominerar inom specifika tumörtyper. Till exempel är KRASG12C en dominerande mutation i icke-småcellig lungcancer (NSCLC), och den finns även i pankreatiska och kolorektala adenokarcinom.
Trots prevalensen och årtionden av forskning som lyfter fram mutant KRAS som en central drivkraft för tumörbildning och klinisk resistens, har mutant KRAS varit ett envist mål.
En mängd olika strategier har försökt identifiera små molekyler som riktar sig mot KRAS, men de har resulterat i begränsad undertryckning av KRAS i celler. Detta motiverade författarna att designa en förening för att förbättra KRAS-specifika hämmare, inklusive switch 2 pocket (S-IIP) KRASG12C-hämmare som binder till och reagerar med det GDP-bundna tillståndet av KRAS, och fångar det i en inaktiv konformation.
För att vara effektiv måste inhibitorn ha hög potens och snabb bindningskinetik. Det måste också ha optimala farmakokinetiska egenskaper för att upprätthålla exponering och varaktighet under tillräckligt lång tid för att fånga det GDP-bundna inaktiva tillståndet av KRAS som genomgår en snabb nukleotidcykel.
Utredarna designade och syntetiserade ARS-1620 med läkemedelsliknande egenskaper och förbättrad styrka jämfört med första generationens föreningar. Effektivitet och kinetik över cellinjer med den muterade allelen bedömdes sedan för att bestämma om målbeläggning för att hämma KRAS-GTP i tumörer var tillräcklig.
Hämning av celltillväxt, såväl som möjligheten till icke-specifika reaktioner som skulle kunna indikera potentialen för toxicitet, utvärderades.
Slutligen, för att bedöma målbeläggning in vivo, gavs oral ARS-1620 till möss med etablerade subkutana xenograftmodeller som bär KRAS p.G12C som en enda dos, eller dagligen i 5 dagar.
Utredarna rapporterade att ARS-1620 signifikant hämmade tumörtillväxt på ett dos- och tidsberoende sätt med markant tumörregression.
I fem xenograftmodeller av NSCLC-cellinjer i möss svarade alla modeller efter två till tre veckors behandling, och fyra av de fem uppvisade signifikant undertryckande av tumörtillväxt. Dessutom tolererades ARS-1620 väl utan observerad klinisk toxicitet under behandlingsperioden.
"Sammantaget ger in vivo-beviset för att ARS-1620 i stort sett är effektivt som ett enda medel över NSCLC-modeller bevis på att en betydande del av patienter med p.G12C KRAS-mutationer kan dra nytta av KRASG12C-riktade terapier," sade författarna.
De tillade att ARS-1620 är en direkt KRASG12C-hämmare av små molekyler som är potent, selektiv, oralt biotillgänglig och tolereras väl.
Posttid: maj-22-2018