Eftersom de är under ständigt ökande press att konkurrera i en utmanande ekonomisk och teknisk miljö, måste läkemedels- och bioteknikföretag ständigt förnya sig i sina FoU-program för att ligga steget före.
Externa innovationer kommer i olika former och har sitt ursprung på olika platser – från universitetslaboratorier till privatägda startups med riskkapitalstöd och kontraktsforskningsorganisationer (CRO). Låt oss gå igenom några av de mest inflytelserika forskningstrenderna som kommer att vara "heta" under 2018 och därefter, och sammanfatta några av nyckelaktörerna som driver innovationer.
Förra året sammanfattade BioPharmaTrendflera viktiga trenderpåverkar den biofarmaceutiska industrin, nämligen: en utveckling av olika aspekter av genredigeringsteknik (främst CRISPR/Cas9); en fascinerande tillväxt inom området för immunonkologi (CAR-T-celler); ett ökande fokus på mikrobiomforskning; ett fördjupande intresse för precisionsmedicin; några viktiga framsteg i upptäckten av antibiotika; en växande spänning om artificiell intelligens (AI) för läkemedelsupptäckt/utveckling; en kontroversiell men snabb tillväxt inom området medicinsk cannabis; och kontinuerligt fokus för läkemedel på att engagera sig i FoU-outsourcingmodeller för att få tillgång till innovationer och expertis.
Nedan följer en fortsättning på den här recensionen med flera aktiva forskningsområden som lagts till i listan, och några utökade kommentarer om trenderna ovan – där det är relevant.
1. Adoption av artificiell intelligens (AI) av pharma och biotech
Med all hype kring AI nuförtiden är det svårt att överraska någon med denna trend inom läkemedelsforskning. Det bör dock noteras att AI-drivna företag verkligen börjar få draghjälp hos stora läkemedels- och andra ledande life science-aktörer, med massor av forskningspartnerskap och samarbetsprogram –härär en lista över viktiga affärer hittills, ochhärär en kort genomgång av några anmärkningsvärda aktiviteter inom området "AI for drug discovery" under de senaste månaderna.
En potential hos AI-baserade verktyg utforskas nu i alla stadier av läkemedelsupptäckt och utveckling – från forskningsdatautvinning och hjälp med målidentifiering och validering, till att hjälpa till att ta fram nya ledande föreningar och läkemedelskandidater och förutsäga deras egenskaper och risker. Och slutligen, AI-baserad programvara kan nu hjälpa till att planera kemisk syntes för att erhålla föreningar av intresse. AI används också för att planera prekliniska och kliniska prövningar och analysera biomedicinska och kliniska data.
Utöver målbaserad läkemedelsupptäckt, tillämpas AI inom andra forskningsområden, till exempel i fenotypiska läkemedelsupptäcktsprogram – analysera data från screeningmetoder med högt innehåll.
Med ett stort fokus av AI-drivna startups på upptäckt av småmolekylära läkemedel finns det också ett intresse för att tillämpa sådana teknologier för biologisk upptäckt och utveckling.
2. Utöka kemiskt utrymme för utforskning av läkemedel
En viktig del av alla läkemedelsupptäcktsprogram för små molekyler är utforskning av träffar - identifiering av de startpunktsmolekyler som skulle ge sig ut på en resa mot framgångsrika mediciner (men sällan överlever de denna resa) - via många optimerings-, validerings- och teststeg.
Nyckelelementet i träffutforskning är tillgången till ett utökat och kemiskt mångsidigt utrymme av läkemedelsliknande molekyler att välja kandidater från, särskilt för att undersöka ny målbiologi. Med tanke på att befintliga föreningssamlingar i händerna på pharma byggdes delvis baserade på små molekyldesigner som riktar sig mot kända biologiska mål, nya biologiska mål kräver nya konstruktioner och nya idéer, istället för att återvinna alltför samma kemi.
Efter detta behov skapar akademiska labb och privata företag databaser med kemiska föreningar långt utöver vad som är tillgängligt i typiska läkemedelsföretags sammansättningar. Exempel inkluderar GDB-17 databas med virtuella molekyler som innehåller 166,4 miljarder molekyler ochFDB-17av 10 miljoner fragmentliknande molekyler med upp till 17 tunga atomer;ZINK– En gratis databas med kommersiellt tillgängliga föreningar för virtuell screening, innehållande 750 miljoner molekyler, inklusive 230 miljoner i 3D-format redo för dockning. och en nyligen genomförd utveckling av syntetiskt tillgängligt REadily Available (REAL) kemiskt utrymme av Enamine — 650 miljoner molekyler sökbara viaRIKTIGT Space Navigatorprogramvara och337 miljoner molekyler sökbara(genom likhet) på EnamineStore.
Ett alternativt tillvägagångssätt för att få tillgång till nytt läkemedelsliknande kemiskt utrymme för hitutforskning är att använda DNA-kodad biblioteksteknologi (DELT). På grund av "split-and-pool"-karaktären hos DELT-syntes blir det möjligt att tillverka ett stort antal föreningar på ett kostnads- och tidseffektivt sätt (miljoner till miljarder föreningar).Härär en insiktsfull rapport om den historiska bakgrunden, koncepten, framgångarna, begränsningarna och framtiden för DNA-kodad biblioteksteknologi.
3. Inriktning på RNA med små molekyler
Det här är en het trend inom läkemedelsupptäcktsområdet med en ständigt växande spänning: akademiker, bioteknikföretag och läkemedelsföretag är allt mer aktiva när det gäller RNA-inriktning, även om osäkerheten också är stor.
I den levande organismen,DNAlagrar informationen förproteinsyntes ochRNAutför instruktionerna som kodas i DNA som leder till proteinsyntes i ribosomer. Medan en majoritet av läkemedel är inriktade på att rikta in sig på proteiner som är ansvariga för en sjukdom, räcker det ibland inte för att undertrycka patogena processer. Det verkar som en smart strategi att börja tidigare i processen och påverka RNA innan proteiner ens syntetiserats, vilket därför väsentligt påverkar translationsprocessen av genotyp till oönskad fenotyp (sjukdomsmanifestation).
Problemet är att RNA är notoriskt fruktansvärda mål för små molekyler - de är linjära, men kan klumpigt vrida sig, vika eller hålla sig till sig själva, dåligt låna ut sin form till lämpliga bindningsfickor för droger. Dessutom, i motsats till proteiner, består de av bara fyra nukleotidbyggstenar som gör att de alla ser väldigt lika ut och svåra för selektiv inriktning av små molekyler.
Dock,ett antal nya framstegtyder på att det faktiskt är möjligt att utveckla läkemedelsliknande, biologiskt aktiva små molekyler som riktar sig mot RNA. Nya vetenskapliga insikter ledde till en guldrush för RNA -minst ett dussin företaghar program dedikerade till det, inklusive big pharma (Biogen, Merck, Novartis och Pfizer), och biotekniska startups som Arrakis Therapeutics med en$38M Serie A-omgång2017, och Expansion Therapeutics –$55M Series A i början av 2018.
4. Ny upptäckt av antibiotika
Det finns en växande oro för ökningen av antibiotikaresistenta bakterier - superbugs. De är ansvariga för cirka 700 000 dödsfall över hela världen varje år, och enligt en brittisk regeringsöversikt kan detta antal öka dramatiskt – upp till 10 miljoner år 2050. Bakterier utvecklas och utvecklar resistens mot antibiotika som traditionellt användes med stor framgång, och blir sedan värdelös med tiden.
Oansvarig förskrivning av antibiotika för att behandla enkla fall hos patienter och en utbredd användning av antibiotika i boskapsuppfödningen äventyrar situationen genom att accelerera frekvensen av bakteriella mutationer, vilket gör dem resistenta mot läkemedel med alarmerande hastighet.
Å andra sidan har upptäckten av antibiotika varit ett oattraktivt område för läkemedelsforskning, jämfört med att utveckla mer "ekonomiskt genomförbara" läkemedel. Det är förmodligen den viktigaste orsaken bakom en uttorkning av pipelinen av nya antibiotikaklasser, med den senaste som introducerades för mer än trettio år sedan.
Nuförtiden blir antibiotikaupptäckten ett mer attraktivt område på grund av några fördelaktiga förändringar i lagstiftningen, vilket stimulerar läkemedel att satsa pengar på program för att upptäcka antibiotika och riskkapitalinvesterare – i biotekniska startups som utvecklar lovande antibakteriella läkemedel. 2016 var en av oss (AB)granskade läget för upptäckten av antibiotikaläkemedeloch sammanfattade några av de lovande startupen i utrymmet, inklusive Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics och Entasis Therapeutics.
Noterbart är ett av de mer spännande senaste genombrotten inom antibiotikaområdetupptäckten av Teixobactinoch dess analoger 2015 av en grupp forskare under ledning av Dr. Kim Lewis, chef för Antimicrobial Discovery Center vid Northeastern University. Denna kraftfulla nya antibiotikaklass tros kunna motstå utvecklingen av bakteriell resistens mot den. Förra året utvecklade forskare från University of Lincoln framgångsrikt en syntetiserad version av teixobactin, vilket tog ett viktigt steg framåt.
Nu har forskare från Singapore Eye Research Institute visat att den syntetiska versionen av läkemedlet framgångsrikt kan bota Staphylococcus aureus keratit i levande musmodeller; innan aktiviteten av teixobactin endast påvisades in vitro. Med dessa nya rön kommer teixobactin att behöva ytterligare 6-10 års utveckling för att bli ett läkemedel som läkare kan använda.
Sedan upptäckten av teixobactin 2015 har en annan ny familj av antibiotika som kallas malacidiner varitavslöjades i början av 2018. Denna upptäckt är fortfarande i ett tidigt skede och inte alls lika utvecklad som den senaste forskningen om teixobactin
5. Fenotypisk screening
Bildkredit:SciLifeLab
År 2011 författarna David Swinney och Jason Anthonypublicerade resultaten av sina resultatom hur nya läkemedel hade upptäckts mellan 1999 och 2008 och avslöjade det faktum att avsevärt fler av de förstklassiga småmolekylära läkemedlen faktiskt hade upptäckts med hjälp av fenotypisk screening än målbaserade metoder (28 godkända läkemedel mot 17 respektive) - och det är ännu mer slående med tanke på att det var ett målbaserat tillvägagångssätt som hade varit ett stort fokus under den angivna perioden.
Denna inflytelserika analys utlöste en renässans av det fenotypiska läkemedelsupptäcktsparadigmet sedan 2011 - både inom läkemedelsindustrin och i den akademiska världen. Nyligen forskare vid Novartisgjort en granskningav det aktuella läget för denna trend och kom till slutsatsen att även om läkemedelsforskningsorganisationer stött på avsevärda utmaningar med fenotypisk metod, finns det ett minskande antal målbaserade screeningar och en ökning av fenotypiska metoder under de senaste 5 åren. Troligtvis kommer denna trend att fortsätta långt efter 2018.
Viktigt, förutom att bara jämföra fenotypiska och målbaserade tillvägagångssätt, finns det en tydlig trend mot mer komplexa cellulära analyser, som att gå från odödliga cellinjer till primära celler, patientceller, samkulturer och 3D-kulturer. Den experimentella uppställningen blir också allt mer sofistikerad, och går långt bortom univariata avläsningar för att observera förändringar i subcellulära avdelningar, encellsanalys och till och med cellavbildning.
6. Organ (kropp)-på-ett-chip
Mikrochips kantade av levande mänskliga celler kan revolutionera läkemedelsutveckling, sjukdomsmodellering och personlig medicin. Dessa mikrochips, som kallas "organ-on-chips", erbjuder ett potentiellt alternativ till traditionella djurförsök. I slutändan är att koppla ihop systemen helt och hållet ett sätt att få hela "kropp-på-en-chip"-systemet idealiskt för läkemedelsupptäckt och läkemedelskandidattestning och -validering.
Denna trend är nu en stor sak inom läkemedelsupptäckt och utvecklingsutrymme och vi har redan täckt den nuvarande statusen och sammanhanget för "organ-on-a-chip"-paradigmet i en nyligen genomfördminirecension.
Medan det fanns en hel del skepsis för 6-7 år sedan, när perspektiv på området formulerades av entusiastiska adoptanter. I dag verkar kritikerna dock vara på full reträtt. Inte bara har tillsyns- och finansieringsorgananammat konceptet, men det är nu alltmerantagitssom en läkemedelsforskningsplattform av både läkemedel och akademi. Över två dussin organsystem är representerade i on-chip-system. Läs mer om dethär.
7. Bioprinting
Området för bioprinting av mänskliga vävnader och organ utvecklas snabbt och det är utan tvekan medicinens framtid. Grundades i början av 2016,Cellinkär ett av de första företagen i världen att erbjuda 3D-utskrivbart biobläck – en vätska som möjliggör liv och tillväxt av mänskliga celler. Nu bioprintar företaget delar av kroppen — näsor och öron, främst för att testa läkemedel och kosmetika. Den skriver också ut kuber som gör det möjligt för forskare att "leka" med celler från mänskliga organ som lever.
Cellink samarbetade nyligen med CTI Biotech, ett franskt medicintekniskt företag som specialiserat sig på att producera cancervävnader, för att avsevärt främja cancerforskningen och läkemedelsupptäckten.
Den unga bioteknologiska startupen kommer i huvudsak att hjälpa CTI att 3D-printa kopior av cancertumörer genom att blanda Cellinks biobläck med ett prov av patientens cancerceller. Detta kommer att hjälpa forskare att identifiera nya behandlingar mot specifika cancertyper.
En annan bioteknikstartup som utvecklar 3D-utskriftsteknik för utskrift av biologiskt material — ett spinoutföretag från Oxford University, OxSyBio, somprecis säkrat 10 miljoner pundi serie A-finansiering.
Även om 3D-bioprinting är en extremt användbar teknik, är den statisk och livlös eftersom den endast tar hänsyn till det utskrivna objektets initiala tillstånd. Ett mer avancerat tillvägagångssätt är att införliva "tid" som den fjärde dimensionen i de tryckta bioobjekten (så kallad "4D bioprinting"), vilket gör dem kapabla att ändra sina former eller funktioner med tiden när en extern stimulans påtvingas.Härär en insiktsfull recension om 4D bioprinting.
Avslutande perspektiv
Även utan en djupdykning i var och en av de topptrender som just beskrivits, borde det bli uppenbart att AI kommer att ta en allt större del av handlingen. Alla dessa nya områden inom biofarmaka-innovation har blivit big data-centrerade. Denna omständighet i sig förebådar en framträdande roll för AI, och noterar också, som en postscript till denna täckning av ämnet, att AI innefattar flera, analytiska och numeriska verktyg som kontinuerligt utvecklas. Tillämpningarna av AI i läkemedelsupptäckt och tidigt utvecklingsstadium är för det mesta inriktade på att avslöja dolda mönster och slutsatser som förbinder orsaker och effekter som annars inte är identifierbara eller begripliga.
Således faller den delmängd av AI-verktyg som används i läkemedelsforskning mer lämpligt under monikern "maskinintelligens" eller "maskininlärning". Dessa kan både övervakas av mänsklig vägledning, som i klassificerare och statistiska inlärningsmetoder, eller oövervakade i deras inre arbete som i implementeringen av olika typer av artificiella neurala nätverk. Språk och semantisk bearbetning och probabilistiska metoder för osäkra (eller luddiga) resonemang spelar också en användbar roll.
Att förstå hur dessa olika funktioner kan integreras i den breda disciplinen "AI" är en skrämmande uppgift som alla intresserade parter bör ta sig an. En av de bästa platserna att leta efter förklaringar och förtydliganden ärData Science Centralportal och särskilt blogginläggen av Vincent Granville, som regelbundetbelyser skillnadernamellan AI, maskinlutning, djupinlärning och statistik. Att bli förtrogen med detaljerna i AI som helhet är en oumbärlig komponent för att hålla sig à jour med eller före biofarmetrender.
Posttid: 29 maj 2018