IPI-549

Keemiline nimetus:

(S)-2-amino-N-(1-(8-((1-metüül-1 H-pürasool-4-üül)etünüül)-1-okso-2-fenüül-1,2-dihüdroisokinoliin-3-üül )etüül)pürasolo[1,5-a]pürimidiin-3-karboksamiid

SMILES kood:

O=C(C1=C2N=CC=CN2N=C1N)N[C@H](C3=CC4=C(C(N3C5=CC=CC=C5)=O)C(C#CC6=CN(C) N=C6)=CC=C4)C

InChi kood:

InChI = 1S/C30H24N8O2/c1-19(34-29(39)26-27(31)35-37-15-7-14-32-28(26)37)24-16-22-9-6- 8-21(13-12-20-17-33-36(2)18-20)25(22)30(40)38(24)23-10-4-3-5-11-23/h3- 11,14-19H,1-2H3,(H2,31,35)(H,34,39)/t19-/m0/s1

InChi võti:

XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N

Märksõna:

IPI-549, IPI 549, IPI549, 1693758-51-8

Lahustuvus:DMSO-s lahustuv

Hoiustamine:0–4°C lühiajaliselt (päevadest nädalateni) või -20°C pikaajaliselt (kuud).

Kirjeldus:

IPI-549 inhibeerib PI3Ky IC50 väärtusega 16 nM, selektiivsusega >100 korda teiste lipiid- ja proteiinkinaaside suhtes (PI3Kα IC50 = 3,2 μM, PI3Kβ IC50 = 3,5 μM, PI3Kδ IC50 > 8). IPI549 aktiivsust hinnatakse kõigi I klassi PI3K isovormide puhul. IPI549 seondumisafiinsus PI3K-y suhtes määratakse individuaalsete kiiruskonstantide ning PI3K-α, β ja δ puhul, kasutades tasakaalulist fluorestsentstiitrimist. Leiti, et IPI549 on märkimisväärselt tihedalt PI3Ky-ga seonduv aine, mille Kd on 290 pM ja >58 korda nõrgem afiinsus teiste I klassi PI3K isovormide suhtes (PI3Kα Kd = 17 nM, PI3Kβ Kd = 82 nM, PI3Kδ Kd = 23Kδ Kd). PI3K-α-, -β-, -y- ja -δ-sõltuvates rakulistes fosfo-AKT analüüsides näitab IPI549 suurepärast PI3K-y potentsiaali (IC50 = 1,2 nM) ja selektiivsust teiste I klassi PI3K isovormide suhtes (>146 korda). I klassi PI3Kα (250 nM), PI3Kβ (240 nM), PI3Kγ (1,2 nM), PI3Kδ (180 nM) raku IC50-d määratakse vastavalt SKOV-3, 786-O, RAW 264.7 ja RAJI seire abil. pAKT S473 inhibeerimine ELISA abil. Lisaks pärsib IPI549 annusest sõltuvalt PI3Ky-sõltuvat luuüdist pärinevate makrofaagide (BMDM) migratsiooni. Samuti leiti, et IPI549 on 10 μM juures selektiivne 80 GPCR-i, ioonikanalite ja transporteritega paneeli suhtes [1].

Sihtmärk: PI3Kγ, PI3Kβ