aastal avaldatud uuringu kohaseltrakk,teadlased on välja töötanud spetsiifilise KRASG12C inhibiitori nimega ARS-1602, mis indutseeris hiirtel kasvaja regressiooni.
"See uuring annab in vivo tõendeid selle kohta, et mutantset KRAS-i saab selektiivselt sihtida, ja näitab, et ARS-1620 esindab uut põlvkonda KRASG12C-spetsiifilisi inhibiitoreid, millel on paljulubav terapeutiline potentsiaal," märkis juhtiv autor Matthew R Janes, PhD Wellspring Biosciences'ist. San Diego, CA ja kolleegid.
KRAS-i mutatsioonid on kõige sagedamini muteerunud onkogeen ja varasemad uuringud on näidanud, et ligikaudu 30% kasvajatest sisaldavad RAS-i mutatsioone. Konkreetsete kasvajatüüpide sees domineerivad spetsiifilised KRAS-i mutatsioonid. Näiteks KRASG12C on mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) domineeriv mutatsioon ning seda leidub ka pankrease ja kolorektaalse adenokartsinoomi korral.
Vaatamata levimusele ja aastakümneid kestnud uuringutele, mis tõstavad esile mutantse KRAS-i kui tuumorigeneesi ja kliinilise resistentsuse keskse tõukejõu, on mutantne KRAS olnud kangekaelne sihtmärk.
Erinevate strateegiatega on püütud tuvastada väikeseid molekule, mis on suunatud KRAS-ile, kuid nende tulemuseks on KRAS-i piiratud allasurumine rakkudes. See ajendas autoreid välja töötama ühendit, et parandada KRAS-spetsiifilisi inhibiitoreid, sealhulgas lüliti 2 tasku (S-IIP) KRASG12C inhibiitoreid, mis seostuvad KRAS-i SKT-ga seotud olekuga ja reageerivad sellega, püüdes selle mitteaktiivsesse konformatsiooni.
Et olla efektiivne, peab inhibiitoril olema kõrge tugevus ja kiire seondumiskineetika. Samuti peavad sellel olema optimaalsed farmakokineetilised omadused, et säilitada kokkupuudet ja kestust piisavalt kaua, et tabada SKT-ga seotud KRAS-i passiivne olek, mis läbib kiiret nukleotiiditsüklit.
Uurijad kavandasid ja sünteesisid ravimisarnaste omadustega ARS-1620, mis parandas esimese põlvkonna ühendite tõhusust. Seejärel hinnati mutantse alleeliga rakuliinide efektiivsust ja kineetikat, et teha kindlaks, kas sihtmärgi hõivatus KRAS-GTP pärssimiseks kasvajates oli piisav.
Hinnati rakkude kasvu pärssimist, samuti mittespetsiifiliste reaktsioonide võimalust, mis võiksid viidata toksilisuse potentsiaalile.
Lõpuks, et hinnata sihtmärgi hõivatust in vivo, manustati suukaudselt ARS-1620 hiirtele, kellel olid väljakujunenud nahaaluse ksenotransplantaadi mudelid, mis kandsid KRAS p.G12C ühekordse annusena või iga päev 5 päeva jooksul.
Uurijad teatasid, et ARS-1620 inhibeeris oluliselt kasvaja kasvu annusest ja ajast sõltuval viisil koos märgatava kasvaja regressiooniga.
Viies hiirte NSCLC rakuliinide ksenotransplantaadimudelis reageerisid kõik mudelid pärast kahe-kolmenädalast ravi ja neljal viiest ilmnes kasvaja kasvu oluline pärssimine. Lisaks oli ARS-1620 hästi talutav ilma kliinilise toksilisuseta raviperioodi jooksul.
"Kollektiivselt annavad in vivo tõendid selle kohta, et ARS-1620 on laias laastus tõhus üksikainena kõigis NSCLC mudelites, tõestuseks, et oluline osa p.G12C KRAS mutatsioonidega patsientidest võib KRASG12C-le suunatud ravist kasu saada," märkisid autorid.
Nad lisasid, et ARS-1620 on otsene väikese molekuliga KRASG12C inhibiitor, mis on tugev, selektiivne, suukaudselt biosaadav ja hästi talutav.
Postitusaeg: mai-22-2018