Olles pidevalt kasvava surve all konkureerida keerulises majandus- ja tehnoloogilises keskkonnas, peavad farmaatsia- ja biotehnoloogiaettevõtted oma teadus- ja arendusprogrammides pidevalt uuendusi tegema, et mängust ees püsida.
Välised uuendused on erineval kujul ja pärinevad erinevatest kohtadest – alates ülikoolide laboritest, lõpetades erakapitali toel olevate idufirmade ja lepinguliste uurimisorganisatsioonidega (CRO). Vaatame üle mõned kõige mõjukamad uurimissuundumused, mis on 2018. aastal ja edaspidi "kuumad", ning võtame kokku mõned uuendusi juhtivad võtmeisikud.
Eelmise aasta BioPharmaTrend tegi kokkuvõttemitu olulist suundumustmõjutavad biofarmatseutikatööstust, nimelt: geenide redigeerimise tehnoloogiate (peamiselt CRISPR/Cas9) erinevate aspektide edenemine; põnev kasv immuno-onkoloogia valdkonnas (CAR-T rakud); järjest suurem tähelepanu mikrobioomiuuringutele; süvenev huvi täppismeditsiini vastu; mõned olulised edusammud antibiootikumide avastamisel; kasvav põnevus tehisintellekti (AI) vastu ravimite avastamiseks/arenduseks; vastuoluline, kuid kiire kasv ravikanepi valdkonnas; ja farmaatsia pidev keskendumine teadus- ja arendustegevuse allhangete mudelitele, et pääseda ligi uuendustele ja teadmistele.
Allpool on selle ülevaate jätk, loendisse on lisatud mitu aktiivsemat uurimisvaldkonda ja mõned laiendatud kommentaarid ülaltoodud suundumuste kohta – kui see on asjakohane.
1. Tehisintellekti (AI) kasutuselevõtt farmaatsia ja biotehnoloogia poolt
Tänapäeva tehisintellektiga seotud kõmu juures on raske kedagi üllatada selle farmaatsiauuringute suundumusega. Siiski tuleb märkida, et tehisintellektist juhitud ettevõtted hakkavad tõesti jõudma suurte farmaatsiatoodete ja teiste juhtivate bioteaduste tegijate poole, kellel on palju uurimispartnerlusi ja koostööprogramme –siinon seniste peamiste tehingute loend jasiinon lühike ülevaade mõnest märkimisväärsest tegevusest ravimite avastamiseks mõeldud tehisintellekti valdkonnas viimase paari kuu jooksul.
Tehisintellektil põhinevate tööriistade potentsiaali uuritakse nüüd kõigis ravimite avastamise ja arendamise etappides – alates teadusuuringute andmete kaevandamisest ja abistamisest sihtmärkide tuvastamisel ja valideerimisel kuni uudsete pliiühendite ja ravimikandidaatide leidmiseni ning nende omaduste ja riskide ennustamiseni. Ja lõpuks, tehisintellektil põhinev tarkvara saab nüüd aidata planeerida keemilist sünteesi huvipakkuvate ühendite saamiseks. Tehisintellekti rakendatakse ka prekliiniliste ja kliiniliste uuringute planeerimisel ning biomeditsiiniliste ja kliiniliste andmete analüüsimisel.
Lisaks sihtmärgipõhisele ravimite avastamisele rakendatakse tehisintellekti ka teistes uurimisvaldkondades, näiteks fenotüüpiliste ravimite avastamise programmides, analüüsides kõrge sisuga sõeluuringumeetodite andmeid.
Kuna tehisintellektist juhitud idufirmad keskenduvad peamiselt väikeste molekulide ravimite avastamisele, on huvi selliste tehnoloogiate rakendamise vastu ka bioloogiliste ravimite avastamiseks ja arendamiseks.
2. Keemilise ruumi laiendamine ravimite avastamise uuringute jaoks
Iga väikese molekuliga ravimite avastamise programmi oluline osa on tabamuste uurimine – nende lähtepunktimolekulide tuvastamine, mis alustaksid teekonda edukate ravimite poole (harva jäävad nad selle teekonna ellu) – läbi arvukate optimeerimise, valideerimise ja testimise etappide.
Tabamuste uurimise põhielement on juurdepääs laiendatud ja keemiliselt mitmekesisele ravimitaoliste molekulide ruumile, et valida kandidaate, eriti uudse sihtbioloogia uurimiseks. Arvestades, et farmaatsia olemasolevad ühendite kollektsioonid ehitati osaliselt väikeste molekulide kujunduste põhjal, mis on suunatud teadaolevatele bioloogilistele sihtmärkidele, nõuavad uued bioloogilised sihtmärgid uusi kujundusi ja uusi ideid, selle asemel, et sama keemia ülemääraselt ringlusse võtta.
Selle vajaduse järgi loovad akadeemilised laborid ja eraettevõtted keemiliste ühendite andmebaase, mis on palju suuremad kui tüüpilistes farmaatsiaettevõtete ühendite kogudes. Näited hõlmavad virtuaalsete molekulide andmebaasi GDB-17, mis sisaldab 166,4 miljardit molekuli jaFDB-1710 miljonist fragmenditaolisest molekulist kuni 17 raske aatomiga;tsink– virtuaalse skriinimise jaoks mõeldud kaubanduslikult saadaolevate ühendite tasuta andmebaas, mis sisaldab 750 miljonit molekuli, sealhulgas 230 miljonit dokkimisvalmis 3D-vormingus; ja Enamine'i sünteetiliselt juurdepääsetava READily Available (REAL) keemilise ruumi hiljutine arendus – 650 miljonit molekuli, mida saab otsidaREAL Space Navigatortarkvara ja337 miljonit otsitavat molekuli(sarnasuse järgi) EnamineStore'is.
Alternatiivne lähenemisviis uuele ravimilaadsele keemilisele ruumile pääsemiseks tabamuste uurimiseks on DNA-kodeeritud raamatukogu tehnoloogia (DELT) kasutamine. Tänu DELT-sünteesi "jaga-ja-pool" olemusele on võimalik kulutõhusalt ja ajasäästlikult valmistada tohutul hulgal ühendeid (miljoneid kuni miljardeid ühendeid).Siinon sisukas aruanne DNA-kodeeritud raamatukogutehnoloogia ajaloolise tausta, kontseptsioonide, õnnestumiste, piirangute ja tuleviku kohta.
3. RNA sihtimine väikeste molekulidega
See on kuum trend ravimite avastamise ruumis, mille põnevus kasvab pidevalt: akadeemikud, biotehnoloogia idufirmad ja farmaatsiaettevõtted on RNA sihtimise osas üha aktiivsemad, kuigi ebakindlus on samuti suur.
Elusorganismis,DNAsalvestab teabevalksüntees jaRNAtäidab DNA-s kodeeritud juhiseid, mis viib ribosoomides valgusünteesini. Kuigi enamik ravimeid on suunatud haiguse eest vastutavate valkude sihtimisele, ei piisa mõnikord patogeensete protsesside mahasurumisest. Tundub arukas strateegia alustada protsessi varem ja mõjutada RNA-d enne, kui valke isegi sünteesiti, mõjutades seega oluliselt genotüübi translatsiooniprotsessi soovimatuks fenotüübiks (haiguse manifestatsioon).
Probleem on selles, et RNA-d on väikeste molekulide jaoks kurikuulsalt kohutavad sihtmärgid – need on lineaarsed, kuid suudavad kohmakalt keerduda, voltida või enda külge kinni jääda, andes oma kuju halvasti ravimite jaoks sobivatele sidumistaskutele. Lisaks koosnevad need erinevalt valkudest vaid neljast nukleotiidi ehitusplokist, mis muudab need kõik väga sarnaseks ja väikeste molekulide valikuliseks sihtimiseks keeruliseks.
Siiskimitmeid hiljutisi edusammeviitavad sellele, et tegelikult on võimalik välja töötada ravimitaolisi bioloogiliselt aktiivseid väikeseid molekule, mis on suunatud RNA-le. Uudsed teaduslikud arusaamad ajendasid RNA-le kullapalaviku -vähemalt kümmekond ettevõtetneil on sellele pühendatud programmid, sealhulgas suured farmaatsiatooted (Biogen, Merck, Novartis ja Pfizer) ning biotehnoloogia idufirmad, nagu Arrakis Therapeutics.38 miljonit dollarit A-seeria vooraastal 2017 ja laienemisteraapia –55 miljonit dollarit A-seeria 2018. aasta alguses.
4. Uute antibiootikumide avastus
Kasvab mure antibiootikumiresistentsete bakterite — superbakterite — leviku pärast. Nad põhjustavad igal aastal maailmas umbes 700 000 surmajuhtumit ja Ühendkuningriigi valitsuse ülevaate kohaselt võib see arv järsult suureneda – 2050. aastaks kuni 10 miljonini. Bakterid arenevad ja arenevad resistentsuses traditsiooniliselt väga edukalt kasutatud antibiootikumide suhtes ning muutuvad seejärel aja jooksul kasutu.
Vastutustundetu antibiootikumide määramine patsientide lihtsate haigusjuhtude raviks ja antibiootikumide laialdane kasutamine loomakasvatuses seavad olukorra ohtu, kiirendades bakterite mutatsioonide teket, muutes nad hirmuäratava kiirusega ravimite suhtes resistentseks.
Teisest küljest on antibiootikumide avastamine olnud farmaatsiauuringute jaoks ebaatraktiivne valdkond, võrreldes majanduslikult teostatavamate ravimite väljatöötamisega. See on ilmselt peamine põhjus, miks uudsete antibiootikumide klasside torustik kokku kuivab, kusjuures viimane võeti kasutusele rohkem kui kolmkümmend aastat tagasi.
Tänapäeval on antibiootikumide avastamine muutumas atraktiivsemaks valdkonnaks tänu mõningatele kasulikele muudatustele regulatiivses seadusandluses, stimuleerides farmaatsiat raha kandma antibiootikumide avastamise programmidesse ja riskiinvestoreid – biotehnoloogia idufirmadesse, kes arendavad paljutõotavaid antibakteriaalseid ravimeid. 2016. aastal üks meist (AB)vaatas üle antibiootikumide ravimite avastamise seisuja võttis kokku mõned paljutõotavad idufirmad selles ruumis, sealhulgas Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics ja Entasis Therapeutics.
Nimelt on üks põnevamaid hiljutisi läbimurdeid antibiootikumide valdkonnasTeixobaktiini avastamineja selle analooge 2015. aastal teadlaste rühm, mida juhtis Kirde ülikooli antimikroobsete ravimite avastuskeskuse direktor dr Kim Lewis. Arvatakse, et see võimas uus antibiootikumide klass suudab vastu pidada bakterite resistentsuse tekkele selle vastu. Eelmisel aastal töötasid Lincolni ülikooli teadlased edukalt välja teixobaktiini sünteesitud versiooni, mis teeb olulise sammu edasi.
Nüüd on Singapuri silmauuringute instituudi teadlased näidanud, et ravimi sünteetiline versioon suudab elusate hiiremudelitega edukalt ravida Staphylococcus aureus'e keratiiti; enne seda, kui teiksobaktiini aktiivsust demonstreeriti ainult in vitro. Nende uute leidude põhjal vajab teiksobaktiini veel 6–10 aastat arendustööd, et saada arstidele kasutatavaks ravimiks.
Alates teiksobaktiini avastamisest 2015. aastal on loodud veel üks uus antibiootikumide perekond, mida nimetatakse malatsidiinideks.avalikustati 2018. aasta alguses. See avastus on alles varajases staadiumis ega ole kaugeltki nii arenenud kui viimased teiksobaktiini uuringud
5. Fenotüübiline sõeluuring
Pildi krediit:SciLifeLab
Aastal 2011 autorid David Swinney ja Jason Anthonyavaldasid oma leidude tulemusedselle kohta, kuidas aastatel 1999–2008 avastati uusi ravimeid, paljastades tõsiasja, et fenotüübilise sõeluuringu abil avastati tunduvalt rohkem esmaklassilisi väikese molekuliga ravimeid kui sihtmärgipõhiseid lähenemisviise (vastavalt 28 heakskiidetud ravimit vs 17) – ja See on veelgi silmatorkavam, kui võtta arvesse, et nimetatud perioodil oli põhirõhk olnud eesmärgipõhisel lähenemisel.
See mõjukas analüüs vallandas alates 2011. aastast fenotüüpiliste ravimite avastamise paradigma renessansi – nii farmaatsiatööstuses kui ka akadeemilistes ringkondades. Hiljuti Novartise teadlasedläbivaatuse läbi viinudSelle suundumuse hetkeseisust ja jõudis järeldusele, et kuigi farmaatsiauuringute organisatsioonid seisid silmitsi fenotüübilise lähenemisviisiga märkimisväärsete väljakutsetega, on viimase viie aasta jooksul vähenenud sihtmärgipõhiste ekraanide arv ja suurenenud fenotüübiliste lähenemisviiside arv. Tõenäoliselt jätkub see suundumus ka pärast 2018. aastat.
Oluline on see, et peale fenotüübiliste ja sihtmärgipõhiste lähenemisviiside võrdlemise on selge suundumus keerukamate rakuanalüüside poole, näiteks liikumine surematutest rakuliinidest primaarsetesse rakkudesse, patsiendirakkudesse, kaaskultuuridesse ja 3D-kultuuridesse. Eksperimentaalne seadistus muutub ka üha keerukamaks, ulatudes palju kaugemale ühemõõtmelistest näidudest, jälgides muutusi rakualuste sektsioonides, ühe raku analüüsi ja isegi raku pildistamist.
6. Elundid (keha)-kiibil
Elusate inimrakkudega vooderdatud mikrokiibid võivad muuta ravimiarendust, haiguste modelleerimist ja personaliseeritud meditsiini. Need mikrokiibid, mida nimetatakse "kiipidel elunditeks", pakuvad potentsiaalset alternatiivi traditsioonilistele loomkatsetele. Lõppkokkuvõttes on süsteemide täielik ühendamine viis, kuidas kogu "keha-kiibil" süsteem sobib ideaalselt ravimite avastamiseks ning ravimikandidaatide testimiseks ja valideerimiseks.
See suundumus on nüüd suur asi ravimite avastamise ja arendamise valdkonnas ning oleme juba hiljuti käsitlenud "elundi kiibil" paradigma praegust staatust ja konteksti.miniarvustus.
Kui 6–7 aastat tagasi oli palju skeptitsismi, siis entusiastlikud kasutuselevõtjad sõnastasid valdkonna vaatenurki. Tänapäeval näivad kriitikud aga täielikult taganevat. Mitte ainult reguleerivad ja rahastamisasutusedkontseptsiooni omaks võtnud, kuid see on nüüd üha enamvastu võetudravimiuuringute platvormina nii farmaatsia kui ka akadeemiliste ringkondade poolt. Kiibisüsteemides on esindatud üle kahe tosina elundisüsteemi. Loe selle kohta lähemaltsiin.
7. Bioprintimine
Inimkudede ja elundite bioprintimise valdkond areneb kiiresti ning see on kahtlemata meditsiini tulevik. Asutatud 2016. aasta alguses,Cellinkon üks esimesi ettevõtteid maailmas, kes hakkab pakkuma 3D-prinditavat biotinti – vedelikku, mis võimaldab inimrakkude elu ja kasvu. Nüüd prindib ettevõte peamiselt ravimite ja kosmeetikatoodete testimiseks kehaosadele — ninale ja kõrvadele bioprinte. Samuti prindib see kuubikuid, mis võimaldavad teadlastel "mängida" inimorganite, näiteks maksa rakkudega.
Cellink tegi hiljuti koostööd vähikudede tootmisele spetsialiseerunud Prantsuse meditsiinitehnoloogia ettevõttega CTI Biotech, et edendada oluliselt vähiuuringute ja ravimite avastamise valdkonda.
Noor biotehnoloogia idufirma aitab põhiliselt CTI-l vähikasvajate 3D-printimisel koopiaid, segades Cellinki biotindi patsiendi vähirakkude prooviga. See aitab teadlastel tuvastada uudseid ravimeetodeid konkreetsete vähitüüpide vastu.
Teine biotehnoloogia idufirma, mis arendab 3D-printimise tehnoloogiat bioloogiliste materjalide printimiseks – Oxfordi ülikooli spinout-ettevõte OxSyBio, misjust tagatud 10 miljonit naelaA-sarja rahastamisel.
Kuigi 3D-bioprintimine on äärmiselt kasulik tehnoloogia, on see staatiline ja elutu, kuna see võtab arvesse ainult prinditava objekti algolekut. Täiustatud lähenemisviis on lisada "aeg" prinditud bioobjektidesse neljanda mõõtmena (nn 4D bioprintimine), muutes need võimeliseks välise stiimuli peale aja jooksul oma kuju või funktsioone muutma.Siinon põhjalik ülevaade 4D bioprintimisest.
Perspektiivi sulgemine
Isegi ilma sügavalt sukeldumata igasse äsjakirjeldatud tipptrendi, peaks ilmnema, et tehisintellekt võtab tegevusest üha suurema osa. Kõik need uued biofarma innovatsiooni valdkonnad on muutunud suurandmete keskseks. See asjaolu iseenesest eeldab tehisintellekti jaoks silmapaistvat rolli, märkides ka selle teema kajastuse järelsõnana, et tehisintellekt hõlmab mitmeid analüütilisi ja arvulisi tööriistu, mis on pidevas arengus. Tehisintellekti rakendused ravimite avastamisel ja varajases staadiumis arendamises on enamasti suunatud peidetud mustrite ja järelduste avastamisele, mis ühendavad põhjuseid ja tagajärgi, mis muidu pole tuvastatavad ega arusaadavad.
Seega kuulub farmaatsiauuringutes kasutatavate tehisintellekti tööriistade alamhulk sobivamalt "masintelligentsuse" või "masinõppe" varjunime alla. Need võivad olla nii inimeste juhendamisel järelevalve all, nagu klassifikaatorid ja statistilised õppemeetodid, kui ka nende sisemises töös järelevalveta, nagu ka erinevat tüüpi tehisnärvivõrkude rakendamisel. Kasulikku rolli mängivad ka keel ja semantiline töötlus ning tõenäosuslikud meetodid ebakindla (või häguse) arutluse jaoks.
Mõistmine, kuidas neid erinevaid funktsioone saab integreerida tehisintellekti laia distsipliiniga, on heidutav ülesanne, mille peaksid täitma kõik huvitatud pooled. Üks parimaid kohti selgituste ja täpsustuste otsimiseks onAndmeteaduse keskusportaali ja eriti Vincent Granville'i ajaveebipostitusi, kes regulaarseltselgitab erinevusiAI, masinate kalduvuse, süvaõppe ja statistika vahel. Tehisintellekti kui terviku läbi ja lõhki kursis olemine on biofarmaatrendidega kursis või ees hoidmiseks hädavajalik komponent.
Postitusaeg: mai-29-2018