IPI-549

Kjemisk navn:

(S)-2-amino-N-(1-(8-((1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)etynyl)-1-okso-2-fenyl-1,2-dihydroisokinolin-3-yl )etyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksamid

SMILES-kode:

O=C(C1=C2N=CC=CN2N=C1N)N[C@H](C3=CC4=C(C(N3C5=CC=CC=C5)=O)C(C#CC6=CN(C) N=C6)=CC=C4)C

InChi-kode:

InChI=1S/C30H24N8O2/c1-19(34-29(39)26-27(31)35-37-15-7-14-32-28(26)37)24-16-22-9-6- 8-21(13-12-20-17 -33-36(2)18-20)25(22)30(40)38(24)23-10-4-3-5-11-23/h3-11,14-19H,1-2H3,( H2,31,35)(H,34,39)/t19-/m0/s1

InChi-nøkkel:

XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N

Nøkkelord:

IPI-549, IPI 549, IPI549, 1693758-51-8

Løselighet:Løselig i DMSO

Lagring:0 - 4 °C for kort sikt (dager til uker), eller -20 °C for lang tid (måneder).

Beskrivelse:

IPI-549 hemmer PI3Kγ med IC50 på 16 nM, med >100 ganger selektivitet over andre lipid- og proteinkinaser (PI3Kα IC50=3,2 μM, PI3Kβ IC50=3,5 μM, PI3Kμ8>8M). IPI549 er evaluert for aktivitet på tvers av alle klasse I PI3K isoformer. Bindingsaffiniteten til IPI549 for PI3K-γ bestemmes ved å måle de individuelle hastighetskonstantene og for PI3K-α, β og δ ved å bruke likevektsfluorescerende titrering. IPI549 er funnet å være et bemerkelsesverdig tett bindemiddel til PI3Kγ med en Kd på 290 pM og >58 ganger svakere affinitet for andre klasse I PI3K-isoformer (PI3Kα Kd=17 nM, PI3Kβ Kd=82 nM, PI=2K3 M Kd). I PI3K-α, -β, -γ og -δ-avhengige cellulære fosfo-AKT-analyser, viser IPI549 utmerket PI3K-γ-styrke (IC50=1,2 nM) og selektivitet mot andre klasse I PI3K-isoformer (>146 ganger). Cellulære IC50-er for klasse I PI3Kα (250 nM), PI3Kβ (240 nM), PI3Kγ (1,2 nM), PI3Kδ (180 nM) bestemmes i henholdsvis SKOV-3, 786-O, RAW 264.7 og RAJI-celler ved å overvåke celler inhibering av pAKT S473 ved ELISA. Videre hemmer IPI549 doseavhengig PI3Kγ-avhengig benmargsavledet makrofag (BMDM) migrasjon. IPI549 er også funnet å være selektiv mot et panel med 80 GPCR-er, ionekanaler og transportører ved 10 μM[1].

Mål: PI3Kγ,PI3Kβ