Siden de er under stadig økende press for å konkurrere i et utfordrende økonomisk og teknologisk miljø, må farmasøytiske og bioteknologiske selskaper kontinuerlig innovere i sine FoU-programmer for å være i forkant av spillet.
Eksterne innovasjoner kommer i forskjellige former og har sin opprinnelse på forskjellige steder - fra universitetslaboratorier, til privateide venturekapitalstøttede startups og kontraktsforskningsorganisasjoner (CROs). La oss gå gjennom noen av de mest innflytelsesrike forskningstrendene som vil være "hot" i 2018 og utover, og oppsummere noen av nøkkelaktørene som driver innovasjoner.
I fjor oppsummerte BioPharmaTrendflere viktige trenderpåvirker biofarmasøytisk industri, nemlig: en fremgang av ulike aspekter av genredigeringsteknologier (hovedsakelig CRISPR/Cas9); en fascinerende vekst innen området immunonkologi (CAR-T-celler); et økende fokus på mikrobiomforskning; en dypere interesse for presisjonsmedisin; noen viktige fremskritt i oppdagelsen av antibiotika; en økende spenning om kunstig intelligens (AI) for oppdagelse/utvikling av medikamenter; en kontroversiell, men rask vekst innen medisinsk cannabis; og kontinuerlig fokus fra farmasøytisk på å engasjere seg i FoU-outsourcingsmodeller for å få tilgang til innovasjoner og ekspertise.
Nedenfor er en fortsettelse av denne anmeldelsen med flere aktive forskningsområder lagt til listen, og noen utvidede kommentarer til trendene som er skissert ovenfor - der det er relevant.
1. Adopsjon av kunstig intelligens (AI) av farma og bioteknologi
Med all hypen rundt AI i dag, er det vanskelig å overraske noen med denne trenden innen farmasøytisk forskning. Imidlertid bør det bemerkes at AI-drevne selskaper virkelig begynner å få gjennomslag hos store farmasøytiske og andre ledende biovitenskapsaktører, med mange forskningspartnerskap og samarbeidsprogrammer –herer en liste over viktige avtaler så langt, ogherer en kort gjennomgang av noen bemerkelsesverdige aktiviteter i området "AI for drug discovery" de siste månedene.
Et potensial for AI-baserte verktøy utforskes nå i alle stadier av legemiddeloppdagelse og -utvikling – fra forskningsdatautvinning og assistanse i målidentifikasjon og validering, til å hjelpe med å komme opp med nye hovedforbindelser og medikamentkandidater, og forutsi deres egenskaper og risiko. Og til slutt, AI-basert programvare er nå i stand til å hjelpe til med å planlegge kjemisk syntese for å oppnå forbindelser av interesse. AI brukes også til å planlegge prekliniske og kliniske studier og analysere biomedisinske og kliniske data.
Utover målbasert medikamentoppdagelse, brukes AI i andre forskningsområder, for eksempel i fenotypiske legemiddeloppdagelsesprogrammer - ved å analysere data fra screeningmetoder med høyt innhold.
Med et stort fokus for AI-drevne startups på oppdagelse av småmolekylære legemidler, er det også en interesse for å bruke slike teknologier for biologisk oppdagelse og utvikling.
2. Utvide kjemisk plass for utforskning av legemidler
En viktig del av ethvert program for oppdagelse av små molekyler er treffutforskning – identifisering av de startpunktmolekylene som vil legge ut på en reise mot vellykkede medisiner (men sjelden de overlever denne reisen) – via en rekke optimaliserings-, validerings- og teststadier.
Nøkkelelementet i treffutforskning er tilgangen til et utvidet og kjemisk mangfoldig rom med medikamentlignende molekyler å velge kandidater fra, spesielt for å undersøke ny målbiologi. Gitt at eksisterende stoffsamlinger i hendene til pharma ble bygget delvis basert på småmolekyldesignene rettet mot kjente biologiske mål, krever nye biologiske mål nye design og nye ideer, i stedet for å resirkulere overdrevent den samme kjemien.
Etter dette behovet oppretter akademiske laboratorier og private selskaper databaser med kjemiske forbindelser langt utover det som er tilgjengelig i typiske farmasøytiske selskapssammensetninger. Eksempler inkluderer GDB-17 database med virtuelle molekyler som inneholder 166,4 milliarder molekyler ogFDB-17av 10 millioner fragmentlignende molekyler med opptil 17 tunge atomer;ZINK– en gratis database med kommersielt tilgjengelige forbindelser for virtuell screening, som inneholder 750 millioner molekyler, inkludert 230 millioner i 3D-formater klare for dokking; og en nylig utvikling av syntetisk tilgjengelig REadily Available (REAL) kjemisk rom av Enamine – 650 millioner molekyler som er søkbare viaEKTE Space Navigatorprogramvare, og337 millioner molekyler søkbare(ved likhet) hos EnamineStore.
En alternativ tilnærming for å få tilgang til nytt medikamentlignende kjemisk rom for treffutforskning er å bruke DNA-kodet bibliotekteknologi (DELT). På grunn av "split-and-pool"-naturen til DELT-syntese, blir det mulig å lage et stort antall forbindelser på en kostnads- og tidseffektiv måte (millioner til milliarder av forbindelser).Herer en innsiktsfull rapport om den historiske bakgrunnen, konsepter, suksesser, begrensninger og fremtiden til DNA-kodet bibliotekteknologi.
3. Målretting av RNA med små molekyler
Dette er en het trend innen legemiddeloppdagelse med en stadig økende spenning: akademikere, bioteknologiske startups og farmasøytiske selskaper er stadig mer aktive når det gjelder RNA-målretting, selv om usikkerheten også er høy.
I den levende organismen,DNAlagrer informasjonen forproteinsyntese ogRNAutfører instruksjonene kodet i DNA som fører til proteinsyntese i ribosomer. Mens et flertall av legemidler er rettet mot å målrette proteiner som er ansvarlige for en sykdom, er det noen ganger ikke nok til å undertrykke patogene prosesser. Det virker som en smart strategi å starte tidligere i prosessen og påvirke RNA før proteiner i det hele tatt ble syntetisert, og derfor i vesentlig grad påvirke translasjonsprosessen av genotype til uønsket fenotype (sykdomsmanifestasjon).
Problemet er at RNA-er er notorisk forferdelige mål for små molekyler - de er lineære, men i stand til å vri seg, brette seg eller holde seg til seg selv, og gir dårlig form til passende bindingslommer for medikamenter. Dessuten, i motsetning til proteiner, består de av bare fire nukleotidbyggesteiner som gjør at de alle ser veldig like ut og vanskelige for selektiv målretting av små molekyler.
Imidlertiden rekke nyere fremskritttyder på at det faktisk er mulig å utvikle medikamentlignende, biologisk aktive små molekyler som retter seg mot RNA. Ny vitenskapelig innsikt førte til et gullrush for RNA -minst et dusin selskaperhar programmer dedikert til det, inkludert big pharma (Biogen, Merck, Novartis og Pfizer), og bioteknologiske startups som Arrakis Therapeutics med en$38M Serie A-rundei 2017, og Expansion Therapeutics –$55M Series A tidlig i 2018.
4. Ny antibiotikafunn
Det er en økende bekymring for økningen av antibiotikaresistente bakterier - superbugs. De er ansvarlige for rundt 700 000 dødsfall over hele verden hvert år, og ifølge en britisk regjeringsgjennomgang kan dette tallet øke dramatisk - opptil 10 millioner innen 2050. Bakterier utvikler seg og utvikler resistens mot antibiotika som tradisjonelt ble brukt med stor suksess, og deretter bli ubrukelig med tiden.
Uansvarlig forskrivning av antibiotika for å behandle enkle tilfeller hos pasienter og en utbredt bruk av antibiotika i husdyrhold setter situasjonen i fare ved å akselerere frekvensen av bakterielle mutasjoner, og gjøre dem resistente mot legemidler med alarmerende hastighet.
På den annen side har oppdagelse av antibiotika vært et lite attraktivt område for farmasøytisk forskning, sammenlignet med å utvikle mer "økonomisk gjennomførbare" legemidler. Det er sannsynligvis den viktigste årsaken bak en uttørking av rørledningen av nye antibiotikaklasser, med den siste introdusert for mer enn tretti år siden.
I dag blir oppdagelsen av antibiotika et mer attraktivt område på grunn av noen fordelaktige endringer i reguleringslovgivningen, som stimulerer farma til å investere penger i programmer for oppdagelse av antibiotika, og venture-investorer – inn i bioteknologiske startups som utvikler lovende antibakterielle medisiner. I 2016, en av oss (AB)gjennomgått tilstanden for oppdagelse av antibiotika medikamenterog oppsummerte noen av de lovende oppstartene i området, inkludert Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics og Entasis Therapeutics.
Spesielt er et av de mer spennende nylige gjennombruddene innen antibiotikaområdetoppdagelsen av Teixobactinog dets analoger i 2015 av en gruppe forskere ledet av Dr. Kim Lewis, direktør for Antimicrobial Discovery Center ved Northeastern University. Denne kraftige nye antibiotikaklassen antas å være i stand til å motstå utviklingen av bakteriell resistens mot den. I fjor utviklet forskere fra University of Lincoln med suksess en syntetisert versjon av teixobactin, noe som tok et viktig skritt fremover.
Nå har forskere fra Singapore Eye Research Institute vist at den syntetiske versjonen av stoffet med hell kan kurere Staphylococcus aureus keratitt i levende musemodeller; før aktiviteten til teixobactin kun ble påvist in vitro. Med disse nye funnene vil teixobactin trenge ytterligere 6-10 års utvikling for å bli et legemiddel som leger kan bruke.
Siden oppdagelsen av teixobactin i 2015 ble en annen ny familie av antibiotika kalt malacidineravslørt tidlig i 2018. Denne oppdagelsen er fortsatt i sine tidlige stadier, og ikke på langt nær så utviklet som den siste forskningen på teixobactin
5. Fenotypisk screening
Bildekreditt:SciLifeLab
I 2011 forfattere David Swinney og Jason Anthonypubliserte resultater av funnene deresom hvordan nye medisiner ble oppdaget mellom 1999 og 2008, og avslørte det faktum at betydelig flere av de første-i-klassen småmolekylære legemidlene faktisk hadde blitt oppdaget ved bruk av fenotypisk screening enn målbaserte tilnærminger (henholdsvis 28 godkjente legemidler mot 17) - og det er enda mer slående tatt i betraktning at det var målbasert tilnærming som hadde vært et stort fokus i den angitte perioden.
Denne innflytelsesrike analysen utløste en renessanse av det fenotypiske legemiddeloppdagelsesparadigmet siden 2011 - både i farmasøytisk industri og i akademia. Nylig har forskere ved Novartisforetatt en gjennomgangav den nåværende tilstanden til denne trenden og kom til en konklusjon om at selv om farmaforskningsorganisasjoner møtte betydelige utfordringer med fenotypisk tilnærming, er det et synkende antall målbaserte skjermer og en økning av fenotypiske tilnærminger de siste 5 årene. Mest sannsynlig vil denne trenden fortsette langt utover 2018.
Viktigere, utover bare å sammenligne fenotypiske og målbaserte tilnærminger, er det en klar trend mot mer komplekse cellulære analyser, som å gå fra udødelige cellelinjer til primære celler, pasientceller, ko-kulturer og 3D-kulturer. Det eksperimentelle oppsettet blir også stadig mer sofistikert, og går langt utover univariate avlesninger for å observere endringer i subcellulære rom, enkeltcelleanalyse og til og med celleavbildning.
6. Organer (kropp)-på-en-brikke
Mikrobrikker omkranset av levende menneskeceller kan revolusjonere medikamentutvikling, sykdomsmodellering og personlig tilpasset medisin. Disse mikrobrikkene, kalt "organer-på-brikker", tilbyr et potensielt alternativ til tradisjonelle dyreforsøk. Til syvende og sist er det å koble sammen systemene en måte å få hele "kropp-på-en-brikke"-systemet ideelt for legemiddeloppdagelse og testing og validering av medikamentkandidater.
Denne trenden er nå en stor sak innen legemiddeloppdagelse og -utvikling, og vi har allerede dekket den nåværende statusen og konteksten til "organ-på-en-brikke"-paradigmet i et nyligmini-anmeldelse.
Mens det eksisterte mye skepsis for 6-7 år siden, da perspektiver på feltet ble artikulert av entusiastiske adoptanter. I dag ser kritikerne imidlertid ut til å være på full retrett. Ikke bare har regulerings- og finansieringsbyråeromfavnet konseptet, men det er nå i økende gradadoptertsom en legemiddelforskningsplattform av både farma og akademia. Over to dusin organsystemer er representert i on-chip-systemer. Les mer om dether.
7. Bioprinting
Området for bioprinting av menneskelige vev og organer er i rask utvikling, og det er utvilsomt medisinens fremtid. Grunnlagt tidlig i 2016,Cellinker et av de første selskapene i verden som tilbyr 3D-utskrivbart bioblekk – en væske som muliggjør liv og vekst av menneskelige celler. Nå bioprinter selskapet deler av kroppen - neser og ører, hovedsakelig for å teste legemidler og kosmetikk. Den skriver også ut kuber som gjør det mulig for forskere å "leke" med celler fra menneskelige organer som lever.
Cellink inngikk nylig et samarbeid med CTI Biotech, et fransk medisinsk selskap som spesialiserer seg på produksjon av kreftvev, for å betydelig fremme området kreftforskning og legemiddeloppdagelse.
Den unge bioteknologiske oppstarten vil i hovedsak hjelpe CTI med å 3D-printe kopier av kreftsvulster, ved å blande Cellinks bioblekk med en prøve av pasientens kreftceller. Dette vil hjelpe forskere med å identifisere nye behandlinger mot spesifikke krefttyper.
En annen bioteknologisk oppstart som utvikler 3D-utskriftsteknologi for utskrift av biologisk materiale - et spinout-selskap fra Oxford University, OxSyBio, somnettopp sikret 10 millioner pundi serie A-finansiering.
Mens 3D-bioprinting er en ekstremt nyttig teknologi, er den statisk og livløs fordi den kun tar hensyn til den opprinnelige tilstanden til det trykte objektet. En mer avansert tilnærming er å inkorporere "tid" som den fjerde dimensjonen i de trykte bioobjektene (såkalt "4D bioprinting"), noe som gjør dem i stand til å endre sine former eller funksjoner med tiden når en ekstern stimulans påføres.Herer en innsiktsfull anmeldelse av 4D-bioprinting.
Avsluttende perspektiv
Selv uten et dypdykk i hver av topptrendene som nettopp er beskrevet, bør det bli tydelig at AI vil ta en stadig større del av handlingen. Alle disse nye områdene innen biofarmaka-innovasjon har blitt stordatasentriske. Denne omstendigheten i seg selv forutsier en fremtredende rolle for AI, og bemerker også, som et etterskrift til denne dekningen av emnet, at AI omfatter flere, analytiske og numeriske verktøy som gjennomgår kontinuerlig utvikling. Anvendelsene av AI i legemiddeloppdagelse og tidlig utviklingsstadium er for det meste rettet mot å avdekke skjulte mønstre og slutninger som forbinder årsaker og effekter som ellers ikke er identifiserbare eller forståelige.
Dermed faller undergruppen av AI-verktøy som brukes i farmasøytisk forskning mer hensiktsmessig under betegnelsen "maskinintelligens" eller "maskinlæring". Disse kan både overvåkes av menneskelig veiledning, som i klassifiserere og statistiske læringsmetoder, eller uten tilsyn i deres indre virkemåte som ved implementering av ulike typer kunstige nevrale nettverk. Språk og semantisk prosessering og sannsynlige metoder for usikre (eller uklare) resonnementer spiller også en nyttig rolle.
Å forstå hvordan disse forskjellige funksjonene kan integreres i den brede disiplinen "AI" er en skremmende oppgave som alle interesserte parter bør påta seg. Et av de beste stedene å se etter forklaringer og avklaringer erData Science Centralportal og spesielt blogginnleggene til Vincent Granville, som regelmessigbelyser forskjellenemellom AI, maskinstiling, dyp læring og statistikk. Å bli fortrolig med AI som helhet er en uunnværlig komponent for å holde seg à jour med eller i forkant av biofarma-trender.
Innleggstid: 29. mai 2018