I følge en studie publisert iCelle,forskere har utviklet en spesifikk hemmer for KRASG12C kalt ARS-1602 som induserte tumorregresjon hos mus.
"Denne studien gir in vivo bevis på at mutant KRAS kan målrettes selektivt, og avslører at ARS-1620 representerer en ny generasjon av KRASG12C-spesifikke inhibitorer med lovende terapeutisk potensial," bemerket hovedforfatter, Matthew R Janes, PhD, fra Wellspring Biosciences i San Diego, CA, og kolleger.
KRAS-mutasjoner er det mest muterte onkogenet, og tidligere forskning har vist at omtrent 30 % av svulstene inneholder RAS-mutasjoner. Spesifikke KRAS-mutasjoner dominerer innenfor spesifikke tumortyper. For eksempel er KRASG12C en dominerende mutasjon i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), og den finnes også i bukspyttkjertelen og kolorektale adenokarsinomer.
Til tross for utbredelsen og tiårene med forskning som fremhever mutant KRAS som en sentral driver for tumorgenese og klinisk resistens, har mutant KRAS vært et gjenstridig mål.
En rekke strategier har forsøkt å identifisere små molekyler som retter seg mot KRAS, men de har resultert i begrenset undertrykkelse av KRAS i celler. Dette motiverte forfatterne til å designe en forbindelse for å forbedre KRAS-spesifikke inhibitorer, inkludert switch 2 pocket (S-IIP) KRASG12C-hemmere som binder seg til og reagerer med den GDP-bundne tilstanden til KRAS, og fanger den i en inaktiv konformasjon.
For å være effektiv må inhibitoren ha høy potens og rask bindingskinetikk. Den må også ha optimale farmakokinetiske egenskaper for å opprettholde eksponering og varighet i lang nok tid til å fange opp den GDP-bundne inaktive tilstanden til KRAS som gjennomgår en rask nukleotidsyklus.
Etterforskerne designet og syntetiserte ARS-1620 med medikamentlignende egenskaper og forbedret styrke i forhold til førstegenerasjons forbindelser. Effektivitet og kinetikk på tvers av cellelinjer med den mutante allelen ble deretter vurdert for å bestemme om målbelegg for å hemme KRAS-GTP i svulster var tilstrekkelig.
Hemming av cellevekst, samt muligheten for uspesifikke reaksjoner som kan indikere potensialet for toksisitet, ble evaluert.
Til slutt, for å vurdere målbesetting in vivo, ble oral ARS-1620 gitt til mus med etablerte subkutane xenograft-modeller som bærer KRAS p.G12C som en enkeltdose, eller daglig i 5 dager.
Etterforskerne rapporterte at ARS-1620 signifikant hemmet tumorvekst på en dose- og tidsavhengig måte med markert tumorregresjon.
I fem xenograft-modeller av NSCLC-cellelinjer i mus, reagerte alle modellene etter to til tre ukers behandling, og fire av de fem viste betydelig undertrykkelse av tumorvekst. I tillegg ble ARS-1620 godt tolerert uten observert klinisk toksisitet under behandlingsperioden.
"Samlet gir in vivo-beviset for at ARS-1620 stort sett er effektivt som et enkelt middel på tvers av NSCLC-modeller bevis på at en betydelig del av pasienter med p.G12C KRAS-mutasjoner kan ha nytte av KRASG12C-rettede terapier," sa forfatterne.
De la til at ARS-1620 er en direkte KRASG12C liten molekylhemmer som er potent, selektiv, oralt biotilgjengelig og godt tolerert.
Innleggstid: 22. mai 2018