IPI-549

Chemische naam:

(S)-2-amino-N-(1-(8-((1-methyl-1H-pyrazool-4-yl)ethynyl)-1-oxo-2-fenyl-1,2-dihydroisochinoline-3-yl )ethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide

SMILES-code:

O=C(C1=C2N=CC=CN2N=C1N)N[C@H](C3=CC4=C(C(N3C5=CC=CC=C5)=O)C(C#CC6=CN(C) N=C6)=CC=C4)C

InChi-code:

InChI=1S/C30H24N8O2/c1-19(34-29(39)26-27(31)35-37-15-7-14-32-28(26)37)24-16-22-9-6- 8-21(13-12-20-17-33-36(2)18-20)25(22)30(40)38(24)23-10-4-3-5-11-23/u3- 11,14-19H,1-2H3,(H2,31,35)(H,34,39)/t19-/m0/s1

InChi-sleutel:

XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N

Trefwoord:

IPI-549, IPI 549, IPI549, 1693758-51-8

Oplosbaarheid:Oplosbaar in DMSO

Opslag:0 - 4°C voor korte termijn (dagen tot weken), of -20°C voor lange termijn (maanden).

Beschrijving:

IPI-549 remt PI3Kγ met een IC50 van 16 nM, met >100-voudige selectiviteit ten opzichte van andere lipide- en proteïnekinasen (PI3Kα IC50=3,2 μM, PI3Kβ IC50=3,5 μM, PI3Kδ IC50>8,4 μM). IPI549 wordt geëvalueerd op activiteit in alle Klasse I PI3K-isovormen. De bindingsaffiniteit van IPI549 voor PI3K-γ wordt bepaald door het meten van de individuele snelheidsconstanten en voor PI3K-α, β en δ met behulp van evenwichtsfluorescentietitratie. IPI549 blijkt een opmerkelijk sterke binding te zijn aan PI3Kγ met een Kd van 290 pM en >58 maal zwakkere affiniteit voor andere Klasse I PI3K isovormen (PI3Kα Kd=17 nM, PI3Kβ Kd=82 nM, PI3Kδ Kd=23 M). In PI3K-α-, -β-, -γ- en -δ-afhankelijke cellulaire fosfo-AKT-assays demonstreert IPI549 uitstekende PI3K-γ-potentie (IC50 = 1,2 nM) en selectiviteit tegen andere Klasse I PI3K-isovormen (>146-voudig). Cellulaire IC50's voor klasse I PI3Kα (250 nM), PI3Kβ (240 nM), PI3Kγ (1,2 nM), PI3Kδ (180 nM) worden bepaald in respectievelijk SKOV-3-, 786-O-, RAW 264.7- en RAJI-cellen door monitoring remming van pAKT S473 door ELISA. Bovendien remt IPI549 op dosisafhankelijke wijze de PI3Kγ-afhankelijke migratie van beenmerg-afgeleide macrofagen (BMDM). IPI549 blijkt ook selectief te zijn tegen een panel van 80 GPCR's, ionkanalen en transporters bij 10 μM[1].

Doel: PI3Kγ,PI3Kβ