Farmaceutische en biotechbedrijven staan onder steeds grotere druk om te concurreren in een uitdagende economische en technologische omgeving en moeten voortdurend innoveren in hun R&D-programma's om voorop te blijven lopen.
Externe innovaties komen in verschillende vormen voor en vinden hun oorsprong op verschillende plaatsen – van universitaire laboratoria tot particuliere startups met durfkapitaal en contractonderzoeksorganisaties (CRO’s). Laten we eens kijken naar enkele van de meest invloedrijke onderzoekstrends die in 2018 en daarna ‘hot’ zullen zijn, en een samenvatting geven van enkele van de belangrijkste spelers die innovaties aandrijven.
Vorig jaar BioPharmaTrend samengevateen aantal belangrijke trendsdie van invloed zijn op de biofarmaceutische industrie, namelijk: een vooruitgang van verschillende aspecten van genbewerkingstechnologieën (voornamelijk CRISPR/Cas9); een fascinerende groei op het gebied van immuno-oncologie (CAR-T-cellen); een toenemende focus op microbioomonderzoek; een verdiepende interesse in precisiegeneeskunde; enkele belangrijke vorderingen bij de ontdekking van antibiotica; een groeiende opwinding over kunstmatige intelligentie (AI) voor de ontdekking/ontwikkeling van geneesmiddelen; een controversiële maar snelle groei op het gebied van medicinale cannabis; en de voortdurende focus van de farmacie op het gebruik van R&D-outsourcingmodellen om toegang te krijgen tot innovaties en expertise.
Hieronder vindt u een voortzetting van dit overzicht, waarbij een aantal actievere onderzoeksgebieden aan de lijst zijn toegevoegd, en enkele uitgebreide commentaren op de hierboven geschetste trends – waar relevant.
1. Adoptie van kunstmatige intelligentie (AI) door de farmaceutische en biotechsector
Met alle hype rond AI tegenwoordig is het moeilijk om iemand te verrassen met deze trend in farmaceutisch onderzoek. Er moet echter worden opgemerkt dat door AI aangestuurde bedrijven echt grip beginnen te krijgen op grote farmaceutische bedrijven en andere toonaangevende spelers op het gebied van de biowetenschappen, met veel onderzoekspartnerschappen en samenwerkingsprogramma's.hieris een lijst met de belangrijkste deals tot nu toe, enhieris een kort overzicht van enkele opmerkelijke activiteiten op het gebied van “AI voor het ontdekken van geneesmiddelen” van de afgelopen maanden.
Het potentieel van op AI gebaseerde hulpmiddelen wordt nu onderzocht in alle stadia van de ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen – van onderzoeksdatamining en hulp bij de identificatie en validatie van doelwitten, tot het helpen bedenken van nieuwe leidende verbindingen en kandidaat-geneesmiddelen, en het voorspellen van hun eigenschappen en risico’s. En ten slotte kan op AI gebaseerde software nu helpen bij het plannen van chemische synthese om interessante verbindingen te verkrijgen. AI wordt ook toegepast bij het plannen van preklinische en klinische onderzoeken en bij het analyseren van biomedische en klinische gegevens.
Naast doelgerichte geneesmiddelenontdekking wordt AI ook op andere onderzoeksgebieden toegepast, bijvoorbeeld in fenotypische geneesmiddelenontdekkingsprogramma’s, waarbij gegevens uit screeningsmethoden met een hoge inhoud worden geanalyseerd.
Met een grote focus van AI-gestuurde startups op de ontdekking van kleine moleculen, is er ook interesse in het toepassen van dergelijke technologieën voor de ontdekking en ontwikkeling van biologische geneesmiddelen.
2. Uitbreiding van de chemische ruimte voor onderzoek naar geneesmiddelen
Een essentieel onderdeel van elk programma voor het ontdekken van geneesmiddelen met kleine moleculen is hitexploratie – identificatie van de startpuntmoleculen die aan een reis naar succesvolle medicijnen zouden beginnen (hoewel ze deze reis zelden overleven) – via talloze optimalisatie-, validatie- en testfasen.
Het belangrijkste element van hitexploratie is de toegang tot een uitgebreide en chemisch diverse ruimte van medicijnachtige moleculen waaruit kandidaten kunnen worden gekozen, vooral voor het onderzoeken van nieuwe doelbiologie. Gegeven het feit dat bestaande verzamelingen van verbindingen door de farmaceutische industrie gedeeltelijk zijn gebouwd op basis van ontwerpen van kleine moleculen die zich richten op bekende biologische doelwitten, vereisen nieuwe biologische doelwitten nieuwe ontwerpen en nieuwe ideeën, in plaats van overmatig dezelfde chemie te recyclen.
Naar aanleiding van deze behoefte creëren academische laboratoria en particuliere bedrijven databases van chemische verbindingen die veel verder gaan dan wat beschikbaar is in de typische collecties van farmaceutische bedrijven. Voorbeelden hiervan zijn de GDB-17-database met virtuele moleculen die 166,4 miljard moleculen bevattenFDB-17van 10 miljoen fragmentachtige moleculen met maximaal 17 zware atomen;ZINK– een gratis database van in de handel verkrijgbare verbindingen voor virtuele screening, die 750 miljoen moleculen bevat, waaronder 230 miljoen in 3D-formaten, klaar om te worden gekoppeld; en een recente ontwikkeling van synthetisch toegankelijke REadily AvailabLe (REAL) chemische ruimte door Enamine – 650 miljoen moleculen doorzoekbaar viaECHTE ruimtenavigatorsoftware, en337 miljoen moleculen doorzoekbaar(door gelijkenis) bij EnamineStore.
Een alternatieve benadering om toegang te krijgen tot nieuwe medicijnachtige chemische ruimte voor hitverkenning is het gebruik van DNA-gecodeerde bibliotheektechnologie (DELT). Dankzij het ‘split-and-pool’-karakter van DELT-synthese wordt het mogelijk om enorme aantallen verbindingen op een kosten- en tijdefficiënte manier te maken (miljoenen tot miljarden verbindingen).Hieris een inzichtelijk rapport over de historische achtergrond, concepten, successen, beperkingen en de toekomst van DNA-gecodeerde bibliotheektechnologie.
3. RNA targeten met kleine moleculen
Dit is een hete trend op het gebied van de ontdekking van geneesmiddelen met een voortdurend groeiende opwinding: academici, biotech-startups en farmaceutische bedrijven zijn steeds actiever op het gebied van RNA-targeting, hoewel de onzekerheid ook groot is.
In het levende organismeDNAslaat de informatie op vooreiwitsynthese enRNAvoert de instructies uit die in het DNA zijn gecodeerd, wat leidt tot eiwitsynthese in ribosomen. Hoewel de meeste medicijnen zich richten op eiwitten die verantwoordelijk zijn voor een ziekte, is het soms niet voldoende om pathogene processen te onderdrukken. Het lijkt een slimme strategie om eerder in het proces te beginnen en RNA te beïnvloeden voordat eiwitten zelfs maar zijn gesynthetiseerd, waardoor het vertaalproces van genotype naar ongewenst fenotype (ziektemanifestatie) substantieel wordt beïnvloed.
Het probleem is dat RNA's berucht zijn als verschrikkelijke doelwitten voor kleine moleculen; ze zijn lineair, maar kunnen zich onhandig verdraaien, vouwen of aan zichzelf plakken, waardoor ze hun vorm slecht lenen voor geschikte bindingsplaatsen voor medicijnen. Bovendien bestaan ze, in tegenstelling tot eiwitten, uit slechts vier nucleotide-bouwstenen, waardoor ze allemaal erg op elkaar lijken en moeilijk selectief te targeten zijn door kleine moleculen.
Echter,een aantal recente ontwikkelingensuggereren dat het daadwerkelijk mogelijk is om medicijnachtige, biologisch actieve kleine moleculen te ontwikkelen die zich op RNA richten. Nieuwe wetenschappelijke inzichten leidden tot een golden rush voor RNA –minstens een dozijn bedrijvenhebben er programma's aan gewijd, waaronder grote farmaceutische bedrijven (Biogen, Merck, Novartis en Pfizer) en biotech-startups zoals Arrakis Therapeutics met eenSerie A-ronde van $ 38 miljoenin 2017, en Expansion Therapeutics –Serie A van $ 55 miljoen begin 2018.
4. Ontdekking van nieuwe antibiotica
Er is een groeiende bezorgdheid over de opkomst van antibioticaresistente bacteriën – superbacteriën. Ze zijn jaarlijks verantwoordelijk voor ongeveer 700.000 sterfgevallen wereldwijd, en volgens een evaluatie van de Britse overheid kan dit aantal dramatisch stijgen – tot 10 miljoen in 2050. Bacteriën evolueren en ontwikkelen resistentie tegen de antibiotica die van oudsher met groot succes werden gebruikt, en worden vervolgens nutteloos met de tijd.
Het onverantwoord voorschrijven van antibiotica om eenvoudige gevallen bij patiënten te behandelen en een wijdverbreid gebruik van antibiotica in de veehouderij brengen de situatie in gevaar door het aantal bacteriële mutaties te versnellen, waardoor ze met alarmerende snelheid resistent worden tegen medicijnen.
Aan de andere kant is de ontdekking van antibiotica een onaantrekkelijk gebied voor farmaceutisch onderzoek geweest, vergeleken met de ontwikkeling van meer 'economisch haalbare' geneesmiddelen. Dit is waarschijnlijk de belangrijkste reden achter het opdrogen van de pijplijn van nieuwe antibioticaklassen, waarbij de laatste meer dan dertig jaar geleden werd geïntroduceerd.
Tegenwoordig wordt de ontdekking van antibiotica een aantrekkelijker gebied vanwege een aantal gunstige veranderingen in de wetgevende macht, die de farmaceutische industrie stimuleren om geld te steken in programma's voor het ontdekken van antibiotica, en durfinvesteerders in biotech-startups die veelbelovende antibacteriële medicijnen ontwikkelen. In 2016 heeft één van ons (AB)beoordeelde de stand van zaken op het gebied van de ontdekking van geneesmiddelen op het gebied van antibioticaen vatte enkele van de veelbelovende startups in de ruimte samen, waaronder Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics en Entasis Therapeutics.
Een van de meest opwindende recente doorbraken op het gebied van antibiotica is met name deontdekking van Teixobactineen zijn analogen in 2015 door een groep wetenschappers onder leiding van Dr. Kim Lewis, directeur van het Antimbiotic Discovery Center aan de Northeastern University. Er wordt aangenomen dat deze krachtige nieuwe antibioticaklasse bestand is tegen de ontwikkeling van bacteriële resistentie ertegen. Vorig jaar hebben onderzoekers van de Universiteit van Lincoln met succes een gesynthetiseerde versie van teixobactine ontwikkeld, waarmee ze een belangrijke stap voorwaarts hebben gezet.
Nu hebben onderzoekers van het Singapore Eye Research Institute aangetoond dat de synthetische versie van het medicijn met succes Staphylococcus aureus keratitis kan genezen in levende muismodellen; voordat de activiteit van teixobactine alleen in vitro werd aangetoond. Met deze nieuwe bevindingen heeft teixobactine nog zes tot tien jaar ontwikkeling nodig voordat het een medicijn wordt dat artsen kunnen gebruiken.
Sinds de ontdekking van teixobactine in 2015 is er een nieuwe familie antibiotica, genaamd malacidines, ontstaan.begin 2018 onthuld. Deze ontdekking bevindt zich nog in een vroeg stadium en is lang niet zo ontwikkeld als het laatste onderzoek naar teixobactine
5. Fenotypische screening
Afbeelding tegoed:SciLifeLab
In 2011 auteurs David Swinney en Jason Anthonyresultaten van hun bevindingen gepubliceerdover de manier waarop tussen 1999 en 2008 nieuwe medicijnen zijn ontdekt, waarbij het feit wordt onthuld dat aanzienlijk meer van de eersteklas kleine molecuulgeneesmiddelen daadwerkelijk zijn ontdekt met behulp van fenotypische screening dan op doelgerichte benaderingen (respectievelijk 28 goedgekeurde medicijnen versus 17) – en het is des te opvallender als je bedenkt dat de doelgerichte aanpak in de genoemde periode centraal stond.
Deze invloedrijke analyse veroorzaakte sinds 2011 een renaissance van het fenotypische paradigma voor de ontdekking van geneesmiddelen – zowel in de farmaceutische industrie als in de academische wereld. Onlangs hebben wetenschappers van Novartiseen review uitgevoerdvan de huidige stand van deze trend en kwamen tot de conclusie dat, hoewel farmaceutische onderzoeksorganisaties aanzienlijke uitdagingen hebben ondervonden met de fenotypische benadering, er de afgelopen vijf jaar een afnemend aantal target-based screenings en een toename van fenotypische benaderingen is. Hoogstwaarschijnlijk zal deze trend zich tot ver na 2018 voortzetten.
Belangrijk is dat er, afgezien van alleen het vergelijken van fenotypische en op doelwitten gebaseerde benaderingen, een duidelijke trend is in de richting van complexere cellulaire testen, zoals de overgang van onsterfelijke cellijnen naar primaire cellen, patiëntencellen, co-culturen en 3D-culturen. De experimentele opzet wordt ook steeds geavanceerder en gaat veel verder dan univariate uitlezingen en richt zich op het observeren van veranderingen in subcellulaire compartimenten, analyse van één cel en zelfs celbeeldvorming.
6. Organen (lichaam)-op-een-chip
Microchips bekleed met levende menselijke cellen kunnen een revolutie teweegbrengen in de ontwikkeling van geneesmiddelen, ziektemodellering en gepersonaliseerde geneeskunde. Deze microchips, ‘organs-on-chips’ genoemd, bieden een potentieel alternatief voor traditionele dierproeven. Uiteindelijk is het met elkaar verbinden van de systemen een manier om het hele ‘body-on-a-chip’-systeem ideaal te maken voor het ontdekken van geneesmiddelen en het testen en valideren van kandidaat-geneesmiddelen.
Deze trend is nu een groot probleem op het gebied van de ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen en we hebben de huidige status en context van het ‘orgaan-op-een-chip’-paradigma al besproken in een recent onderzoek.mini-recensie.
Terwijl er zo'n zes tot zeven jaar geleden veel scepsis bestond, toen de perspectieven op het veld werden verwoord door enthousiaste adoptanten. Tegenwoordig lijken de critici zich echter volledig terug te trekken. Er zijn niet alleen regelgevende en financieringsinstantiesomarmde het concept, maar het wordt nu steeds meeraangenomenals platform voor geneesmiddelenonderzoek door zowel de farmaceutische industrie als de academische wereld. Meer dan twintig orgaansystemen zijn vertegenwoordigd in on-chip-systemen. Lees er meer overhier.
7. Bioprinten
Het gebied van het bioprinten van menselijke weefsels en organen ontwikkelt zich snel en is ongetwijfeld de toekomst van de geneeskunde. Opgericht begin 2016,Cellinkis een van de eerste bedrijven ter wereld die 3D-printbare bio-inkt aanbiedt – een vloeistof die het leven en de groei van menselijke cellen mogelijk maakt. Nu maakt het bedrijf een bioprint van delen van het lichaam – neuzen en oren, voornamelijk voor het testen van medicijnen en cosmetica. Het print ook kubussen waarmee onderzoekers kunnen ‘spelen’ met cellen uit menselijke organen zoals levers.
Cellink is onlangs een partnerschap aangegaan met CTI Biotech, een Frans medisch technologiebedrijf dat gespecialiseerd is in de productie van kankerweefsel, om het gebied van kankeronderzoek en de ontdekking van geneesmiddelen substantieel vooruit te helpen.
De jonge biotech-startup zal CTI in essentie helpen bij het 3D-printen van replica's van kankertumoren, door de bio-inkt van Cellink te mengen met een monster van de kankercellen van de patiënt. Dit zal onderzoekers helpen bij het identificeren van nieuwe behandelingen tegen specifieke soorten kanker.
Een andere biotech-startup die 3D-printtechnologie ontwikkelt voor het printen van biologische materialen – een spin-outbedrijf van de Universiteit van Oxford, OxSyBio, datheeft zojuist 10 miljoen pond binnengehaaldin Serie A-financiering.
Hoewel 3D-bioprinten een uiterst nuttige technologie is, is het statisch en levenloos omdat er alleen rekening wordt gehouden met de begintoestand van het geprinte object. Een meer geavanceerde benadering is om ‘tijd’ als vierde dimensie in de geprinte bio-objecten op te nemen (zogenaamde ‘4D bioprinting’), waardoor ze in staat worden gesteld hun vorm of functionaliteit in de loop van de tijd te veranderen wanneer een externe stimulus wordt opgelegd.Hieris een inzichtelijke recensie over 4D-bioprinten.
Afsluitend perspectief
Zelfs zonder diep in elk van de zojuist beschreven toptrends te duiken, zou het duidelijk moeten worden dat AI een steeds groter deel van de actie op zich zal nemen. Al deze nieuwe gebieden van biofarmaceutische innovatie zijn big data-centrisch geworden. Deze omstandigheid op zichzelf duidt op een vooraanstaande rol voor AI, waarbij ook, als naschrift op deze berichtgeving over het onderwerp, wordt opgemerkt dat AI meerdere, analytische en numerieke hulpmiddelen omvat die voortdurend evolueren. De toepassingen van AI bij de ontdekking van geneesmiddelen en de ontwikkeling in een vroeg stadium zijn voor het grootste deel gericht op het blootleggen van verborgen patronen en gevolgtrekkingen die oorzaken en gevolgen met elkaar verbinden die anders niet identificeerbaar of begrijpelijk zouden zijn.
De subset van AI-hulpmiddelen die in farmaceutisch onderzoek worden gebruikt, valt dus passender onder de noemer ‘machine intelligence’ of ‘machine learning’. Deze kunnen zowel onder toezicht staan van menselijke begeleiding, zoals bij classificatoren en statistische leermethoden, als zonder toezicht wat betreft hun innerlijke werking, zoals bij de implementatie van verschillende soorten kunstmatige neurale netwerken. Taal- en semantische verwerking en probabilistische methoden voor onzekere (of vage) redeneringen spelen ook een nuttige rol.
Begrijpen hoe deze verschillende functies kunnen worden geïntegreerd in de brede discipline van ‘AI’ is een lastige taak die alle geïnteresseerde partijen op zich zouden moeten nemen. Een van de beste plaatsen om naar verklaringen en verduidelijkingen te zoeken, is deDatawetenschap centraalportal en vooral de blogposts van Vincent Granville, die regelmatigverduidelijkt de verschillentussen AI, machine leaning, deep learning en statistiek. Op de hoogte blijven van de ins en outs van AI als geheel is een onmisbaar onderdeel om op de hoogte te blijven van eventuele biofarmaceutische trends.
Posttijd: 29 mei 2018