Volgens een studie gepubliceerd inCel,onderzoekers hebben een specifieke remmer voor KRASG12C ontwikkeld, ARS-1602 genaamd, die tumorregressie bij muizen induceerde.
“Deze studie levert in vivo bewijs dat mutant KRAS selectief kan worden aangepakt, en onthult dat ARS-1620 een nieuwe generatie KRASG12C-specifieke remmers vertegenwoordigt met veelbelovend therapeutisch potentieel”, aldus hoofdauteur Matthew R Janes, PhD, van Wellspring Biosciences in San Diego, CA, en collega's.
KRAS-mutaties zijn het meest voorkomende gemuteerde oncogen en eerder onderzoek heeft aangetoond dat ongeveer 30% van de tumoren RAS-mutaties bevat. Specifieke KRAS-mutaties domineren binnen specifieke tumortypen. KRASG12C is bijvoorbeeld een overheersende mutatie bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC), en wordt ook aangetroffen in pancreas- en colorectale adenocarcinomen.
Ondanks de prevalentie en decennia van onderzoek waarin mutant KRAS wordt benadrukt als een centrale aanjager van tumorigenese en klinische resistentie, is mutant KRAS een hardnekkig doelwit geweest.
Met een verscheidenheid aan strategieën is geprobeerd kleine moleculen te identificeren die zich op KRAS richten, maar deze hebben geresulteerd in een beperkte onderdrukking van KRAS in cellen. Dit motiveerde de auteurs om een verbinding te ontwerpen om KRAS-specifieke remmers te verbeteren, waaronder de switch 2 pocket (S-IIP) KRASG12C-remmers die binden aan en reageren met de GDP-gebonden toestand van KRAS, waardoor deze in een inactieve conformatie wordt gevangen.
Om effectief te zijn moet de remmer een hoge potentie en snelle bindingskinetiek hebben. Het moet ook optimale farmacokinetische eigenschappen hebben om de blootstelling en duur lang genoeg te behouden om de GDP-gebonden inactieve toestand van KRAS vast te leggen die een snelle nucleotidecyclus ondergaat.
De onderzoekers ontwierpen en synthetiseerden ARS-1620 met medicijnachtige eigenschappen en verbeterde potentie ten opzichte van verbindingen van de eerste generatie. De effectiviteit en kinetiek over cellijnen heen met het mutante allel werden vervolgens beoordeeld om te bepalen of de doelbezetting om KRAS-GTP in tumoren te remmen voldoende was.
Remming van de celgroei, evenals de mogelijkheid van niet-specifieke reacties die zouden kunnen wijzen op het potentieel voor toxiciteit, werden geëvalueerd.
Ten slotte werd, om de doelbezetting in vivo te beoordelen, oraal ARS-1620 toegediend aan muizen met gevestigde subcutane xenotransplantaatmodellen die KRAS p.G12C droegen als een enkele dosis, of dagelijks gedurende 5 dagen.
De onderzoekers rapporteerden dat ARS-1620 de tumorgroei significant remde op een dosis- en tijdsafhankelijke manier met duidelijke tumorregressie.
In vijf xenotransplantaatmodellen van NSCLC-cellijnen bij muizen reageerden alle modellen na twee tot drie weken behandeling, en vier van de vijf vertoonden een significante onderdrukking van de tumorgroei. Bovendien werd ARS-1620 goed verdragen zonder waargenomen klinische toxiciteit tijdens de behandelingsperiode.
“Gezamenlijk levert het in vivo bewijs dat ARS-1620 in grote lijnen werkzaam is als enkelvoudig middel in NSCLC-modellen een proof of concept op dat een aanzienlijk deel van de patiënten met p.G12C KRAS-mutaties baat kunnen hebben bij KRASG12C-gerichte therapieën”, aldus de auteurs.
Ze voegden eraan toe dat ARS-1620 een directe KRASG12C-remmer van kleine moleculen is die krachtig, selectief, oraal biologisch beschikbaar is en goed wordt verdragen.
Posttijd: 22 mei 2018