IPI-549

Cheminis pavadinimas:

(S)-2-amino-N-(1-(8-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-1-okso-2-fenil-1,2-dihidroizochinolin-3-ilas )etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamidas

SMILES kodas:

O=C(C1=C2N=CC=CN2N=C1N)N[C@H](C3=CC4=C(C(N3C5=CC=CC=C5)=O)C(C#CC6=CN(C) N=C6)=CC=C4)C

InChi kodas:

InChI = 1S/C30H24N8O2/c1-19(34-29(39)26-27(31)35-37-15-7-14-32-28(26)37)24-16-22-9-6- 8-21 (13-12-20-17 -33-36(2)18-20)25(22)30(40)38(24)23-10-4-3-5-11-23/h3-11,14-19H,1-2H3,( H2,31,35)(H,34,39)/t19-/m0/s1

InChi raktas:

XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N

Raktažodis:

IPI-549, IPI 549, IPI549, 1693758-51-8

Tirpumas:Tirpsta DMSO

Saugykla:0–4°C trumpalaikei (nuo dienų iki savaičių) arba -20°C ilgalaikei (mėnesių) temperatūrai.

Aprašymas:

IPI-549 slopina PI3Kγ, kai IC50 yra 16 nM, ir yra >100 kartų selektyvesnis už kitas lipidų ir baltymų kinazes (PI3Kα IC50 = 3,2 μM, PI3Kβ IC50 = 3,5 μM, PI3Kδ IC50> 8). Įvertintas IPI549 aktyvumas visose I klasės PI3K izoformose. IPI549 jungimosi afinitetas su PI3K-γ nustatomas matuojant individualias greičio konstantas, o PI3K-α, β ir δ – taikant pusiausvyros fluorescencinį titravimą. Nustatyta, kad IPI549 yra nepaprastai tvirtas rišiklis su PI3Kγ, kurio Kd yra 290 pM ir > 58 kartus silpnesnis afinitetas su kitomis I klasės PI3K izoformomis (PI3Kα Kd = 17 nM, PI3Kβ Kd = 82 nM, PI3Kδ Kd = 2Kδ Kd). Atliekant PI3K-α, -β, -γ ir -δ priklausomus ląstelių fosfo-AKT tyrimus, IPI549 rodo puikų PI3K-γ stiprumą (IC50 = 1,2 nM) ir selektyvumą prieš kitas I klasės PI3K izoformas (>146 kartus). I klasės PI3Kα (250 nM), PI3Kβ (240 nM), PI3Kγ (1,2 nM), PI3Kδ (180 nM) ląstelių IC50 nustatomi atitinkamai SKOV-3, 786-O, RAW 264.7 ir RAJI ląstelėse. pAKT S473 slopinimas ELISA. Be to, IPI549, priklausomai nuo dozės, slopina nuo PI3Kγ priklausomą kaulų čiulpų makrofagų (BMDM) migraciją. Taip pat nustatyta, kad IPI549 yra selektyvus prieš 80 GPCR, jonų kanalų ir transporterių skydelį, esant 10 μM[1].

Tikslas: PI3Kγ, PI3Kβ