Remiantis tyrimu, paskelbtu mląstelė,mokslininkai sukūrė specifinį KRASG12C inhibitorių, vadinamą ARS-1602, kuris sukėlė naviko regresiją pelėms.
"Šis tyrimas pateikia in vivo įrodymų, kad mutantas KRAS gali būti selektyviai nukreiptas, ir atskleidžia, kad ARS-1620 yra naujos kartos specifiniai KRASG12C inhibitoriai, turintys daug žadantį terapinį potencialą", - pažymėjo pagrindinis autorius Matthew R Janes, PhD iš Wellspring Biosciences. San Diegas, Kalifornija, ir kolegos.
KRAS mutacijos yra dažniausiai mutavęs onkogenas, o ankstesni tyrimai parodė, kad maždaug 30 % navikų turi RAS mutacijų. Tam tikruose navikų tipuose dominuoja specifinės KRAS mutacijos. Pavyzdžiui, KRASG12C yra vyraujanti nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSCLC) mutacija, ji taip pat randama sergant kasos ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenokarcinoma.
Nepaisant paplitimo ir dešimtmečius trukusių tyrimų, kuriuose pabrėžiama, kad mutantas KRAS yra pagrindinis navikogenezės ir klinikinio atsparumo veiksnys, mutantas KRAS buvo užsispyręs taikinys.
Įvairiomis strategijomis buvo bandoma nustatyti mažas molekules, nukreiptas į KRAS, tačiau jos lėmė ribotą KRAS slopinimą ląstelėse. Tai paskatino autorius sukurti junginį, kuris pagerintų KRAS specifinius inhibitorius, įskaitant 2 jungiklio kišenės (S-IIP) KRASG12C inhibitorius, kurie jungiasi ir reaguoja su BVP susieta KRAS būsena, sulaikydami ją neaktyvioje konformacijoje.
Kad inhibitorius būtų veiksmingas, jis turi turėti didelį stiprumą ir greitą surišimo kinetiką. Jis taip pat turi turėti optimalias farmakokinetines savybes, kad išlaikytų ekspoziciją ir trukmę pakankamai ilgą laiką, kad užfiksuotų su BVP susijusią neaktyvią KRAS būseną, kuriai būdingas greitas nukleotidų ciklas.
Tyrėjai suprojektavo ir susintetino ARS-1620, pasižyminčiomis panašiomis į vaistus savybėmis ir pagerinęs pirmosios kartos junginių stiprumą. Tada buvo įvertintas veiksmingumas ir kinetika tarp ląstelių linijų su mutantiniu aleliu, siekiant nustatyti, ar pakako tikslinio užimtumo, slopinančio KRAS-GTP navikuose.
Buvo įvertintas ląstelių augimo slopinimas, taip pat nespecifinių reakcijų, galinčių rodyti galimą toksiškumą, galimybė.
Galiausiai, norint įvertinti tikslinį užimtumą in vivo, pelėms su nustatytais poodinių ksenografų modeliais, turinčiais KRAS p.G12C, buvo duota per burną ARS-1620 kaip viena dozė arba kasdien 5 dienas.
Tyrėjai pranešė, kad ARS-1620 reikšmingai slopino naviko augimą, priklausomai nuo dozės ir laiko, su ryškia naviko regresija.
Penkiuose pelių NSCLC ląstelių linijų ksenografiniuose modeliuose visi modeliai reagavo po dviejų ar trijų gydymo savaičių, o keturi iš penkių parodė reikšmingą naviko augimo slopinimą. Be to, ARS-1620 buvo gerai toleruojamas ir gydymo laikotarpiu nepastebėtas klinikinis toksiškumas.
"Apibendrinant, in vivo įrodymai, kad ARS-1620 yra iš esmės veiksmingas kaip vienas agentas visuose NSCLC modeliuose, įrodo, kad nemaža dalis pacientų, turinčių p.G12C KRAS mutacijas, gali gauti naudos iš KRASG12C nukreiptos terapijos", - teigė autoriai.
Jie pridūrė, kad ARS-1620 yra tiesioginis KRASG12C mažų molekulių inhibitorius, kuris yra stiprus, selektyvus, per burną biologiškai prieinamas ir gerai toleruojamas.
Pašto laikas: 2018-05-22