Patirdamos nuolat didėjantį spaudimą konkuruoti sudėtingoje ekonominėje ir technologinėje aplinkoje, farmacijos ir biotechnologijų įmonės turi nuolat diegti naujoves savo MTEP programose, kad išliktų priešaky.
Išorinės inovacijos būna įvairių formų ir atsiranda įvairiose vietose – nuo universitetų laboratorijų iki privačių rizikos kapitalo remiamų startuolių ir sutarčių tyrimų organizacijų (CRO). Peržiūrėkime kai kurias įtakingiausias mokslinių tyrimų tendencijas, kurios bus „karštos“ 2018 m. ir vėliau, ir apibendrinkite kai kuriuos pagrindinius veikėjus, skatinančius naujoves.
Praėjusių metų BioPharmaTrend apibendrinimaskeletą svarbių tendencijųturinčios įtakos biofarmacijos pramonei, būtent: įvairių genų redagavimo technologijų (daugiausia CRISPR/Cas9) aspektų pažanga; įspūdingas augimas imuno-onkologijos srityje (CAR-T ląstelės); vis didesnis dėmesys mikrobiomų tyrimams; gilėjantis domėjimasis tiksliąja medicina; kai kurie svarbūs antibiotikų atradimo pasiekimai; augantis susižavėjimas dėl dirbtinio intelekto (AI) vaistų atradimui/kūrimui; prieštaringai vertinamas, bet greitas augimas medicininių kanapių srityje; ir nuolatinis farmacijos dėmesys MTTP užsakomųjų paslaugų modeliams, siekiant gauti naujoves ir patirtį.
Toliau pateikiamas šios apžvalgos tęsinys, į sąrašą įtrauktos kelios aktyvesnės tyrimų sritys ir kai kurie išplėstiniai komentarai apie pirmiau nurodytas tendencijas (jei tinka).
1. Dirbtinio intelekto (DI) pritaikymas farmacijos ir biotechnologijų srityse
Šiais laikais skleidžiant ažiotažą apie dirbtinį intelektą, sunku ką nors nustebinti šia farmacijos tyrimų tendencija. Tačiau reikia pažymėti, kad dirbtinio intelekto valdomos įmonės iš tikrųjų pradeda trauktis su dideliais farmacijos ir kitais pirmaujančiais gyvybės mokslų žaidėjais, turinčiais daug mokslinių tyrimų partnerysčių ir bendradarbiavimo programų.čiayra pagrindinių iki šiol pasiūlymų sąrašas irčiayra trumpa apžvalga apie kai kuriuos reikšmingus veiksmus „AI narkotikų atradimui“ erdvėje per pastaruosius kelis mėnesius.
Dirbtiniu intelektu pagrįstų įrankių potencialas dabar tiriamas visuose vaistų atradimo ir kūrimo etapuose – nuo mokslinių tyrimų duomenų gavybos ir pagalbos identifikuojant bei patvirtinant taikinius, padedant sukurti naujus švino junginius ir vaistų kandidatus bei numatyti jų savybes ir riziką. Ir galiausiai, AI pagrįsta programinė įranga dabar gali padėti planuoti cheminę sintezę, kad būtų gauti dominantys junginiai. AI taip pat taikoma planuojant ikiklinikinius ir klinikinius tyrimus bei analizuojant biomedicininius ir klinikinius duomenis.
Be tikslinių vaistų atradimo, dirbtinis intelektas yra taikomas ir kitose tyrimų srityse, pavyzdžiui, fenotipinių vaistų atradimo programose – analizuojant didelio turinio atrankos metodų duomenis.
Kadangi dirbtinio intelekto skatinami startuoliai daugiausia dėmesio skiria mažų molekulių vaistų atradimui, taip pat yra susidomėjimas tokių technologijų taikymu biologinių medžiagų atradimui ir plėtrai.
2. Cheminės erdvės išplėtimas vaistų atradimų tyrimams
Svarbi bet kokios mažos molekulės vaistų atradimo programos dalis yra smūgių tyrinėjimas – tų pradinių molekulių, kurios galėtų pradėti kelionę link sėkmingų vaistų (tačiau retai išgyvena šią kelionę), nustatymas – atliekant daugybę optimizavimo, patvirtinimo ir testavimo etapų.
Pagrindinis smūgių tyrimo elementas yra prieiga prie išplėstos ir chemiškai įvairios vaistų, tokių kaip molekulės, erdvės, iš kurios galima pasirinkti kandidatus, ypač tiriant naują tikslinę biologiją. Atsižvelgiant į tai, kad esamos farmacijos produktų kolekcijos buvo iš dalies sukurtos remiantis mažų molekulių modeliais, nukreiptais į žinomus biologinius taikinius, naujiems biologiniams taikiniams reikia naujų konstrukcijų ir naujų idėjų, o ne per daug perdirbti tą pačią chemiją.
Atsižvelgdamos į šį poreikį, akademinės laboratorijos ir privačios įmonės sukuria cheminių junginių duomenų bazes, kurios yra daug didesnės nei įprastose farmacijos kompanijų junginių kolekcijose. Pavyzdžiui, GDB-17 virtualių molekulių duomenų bazė, kurioje yra 166,4 milijardo molekulių irFDB-1710 milijonų į fragmentus panašių molekulių, turinčių iki 17 sunkiųjų atomų;CINKAS– nemokama komerciškai prieinamų junginių duomenų bazė, skirta virtualiam patikrinimui, kurioje yra 750 mln. molekulių, įskaitant 230 mln. 3D formatų, paruoštų prijungti prie doko; ir neseniai sukurta Enamine sintetiškai prieinama READLY AvailabLe (REAL) cheminė erdvė – 650 milijonų molekulių, kurių galima ieškoti naudojantREAL Space Navigatorprograminę įrangą irGalima ieškoti 337 milijonų molekulių(pagal panašumą) EnamineStore.
Alternatyvus būdas pasiekti naują į narkotikus panašią cheminę erdvę, kad būtų galima ištirti smūgius, yra naudojant DNR koduotos bibliotekos technologiją (DELT). Dėl DELT sintezės „skaldymo ir telkinio“ pobūdžio tampa įmanoma ekonomiškai ir ekonomiškai pagaminti daugybę junginių (nuo milijonų iki milijardų junginių).Čiayra įžvalgus pranešimas apie DNR koduotų bibliotekų technologijos istorinį pagrindą, koncepcijas, sėkmę, apribojimus ir ateitį.
3. Nukreipimas į RNR mažomis molekulėmis
Tai karšta tendencija vaistų atradimų erdvėje, kurioje nuolat auga jaudulys: akademikai, biotechnologijų startuoliai ir farmacijos įmonės vis aktyviau kreipiasi į RNR taikymą, nors neapibrėžtumas taip pat didelis.
Gyvame organizme,DNRsaugo informacijąbaltymųsintezė irRNRvykdo DNR užkoduotas instrukcijas, vedančias į baltymų sintezę ribosomose. Nors dauguma vaistų yra nukreipti į baltymus, atsakingus už ligą, kartais to nepakanka patogeniniams procesams slopinti. Atrodo, kad protinga strategija pradėti procesą anksčiau ir paveikti RNR, kol baltymai dar nebuvo susintetinti, todėl iš esmės įtakoja genotipo perkėlimo į nepageidaujamą fenotipą procesą (ligos pasireiškimas).
Problema ta, kad RNR yra žinomi baisūs mažų molekulių taikiniai – jos yra linijinės, bet gali nerangiai susisukti, susilankstyti arba prilipti prie savęs, todėl savo formą blogai suteikia tinkamoms vaistams surišti kišenėms. Be to, priešingai nei baltymai, jie susideda tik iš keturių nukleotidų blokų, todėl jie visi atrodo labai panašūs ir juos sunku pasirinktinai nukreipti mažoms molekulėms.
Tačiaukeletas naujausių pasiekimųrodo, kad iš tikrųjų įmanoma sukurti į vaistus panašias, biologiškai aktyvias mažas molekules, nukreiptas į RNR. Naujos mokslinės įžvalgos paskatino aukso antplūdį RNRbent keliolika įmoniųturi tam skirtų programų, įskaitant dideles farmacijos priemones („Biogen“, „Merck“, „Novartis“ ir „Pfizer“) ir biotechnologijų startuolius, tokius kaip „Arrakis Therapeutics“, turinčius38 mln. USD A serijos turas2017 m., o Expansion Therapeutics –55 mln. USD A serija 2018 m. pradžioje.
4. Naujų antibiotikų atradimas
Didėja susirūpinimas dėl antibiotikams atsparių bakterijų – superbakterijų – daugėjimo. Jos yra atsakingos už maždaug 700 000 mirčių visame pasaulyje kiekvienais metais, o pagal JK vyriausybės apžvalgą šis skaičius gali smarkiai išaugti – iki 10 milijonų iki 2050 m. Bakterijos vystosi ir išsivysto atsparumas antibiotikams, kurie tradiciškai buvo sėkmingai naudojami, o vėliau tampa nenaudingas su laiku.
Neatsakingas antibiotikų skyrimas paprastiems ligonių atvejams gydyti ir plačiai paplitęs antibiotikų naudojimas gyvulininkystėje kelia pavojų, nes spartėja bakterijų mutacijų greitis, todėl jos nerimą keliančiu greičiu tampa atsparios vaistams.
Kita vertus, antibiotikų atradimas buvo nepatraukli farmacijos tyrimų sritis, palyginti su „ekonomiškai įmanomesnių“ vaistų kūrimu. Tai tikriausiai yra pagrindinė priežastis, kodėl išsekęs naujų antibiotikų klasių vamzdynas, o paskutinis buvo pristatytas daugiau nei prieš trisdešimt metų.
Šiuo metu antibiotikų atradimas tampa patrauklesne sritimi dėl kai kurių naudingų reguliavimo įstatymų leidybos pokyčių, skatinančių farmaciją skirti pinigų antibiotikų atradimo programoms, o rizikos investuotojus – į biotechnologijų startuolius, kuriančius perspektyvius antibakterinius vaistus. Vienas iš mūsų (AB) 2016 m.apžvelgė antibiotikų vaistų atradimo būklęir apibendrino kai kuriuos perspektyvius startuolius šioje erdvėje, įskaitant Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics ir Entasis Therapeutics.
Pažymėtina, kad vienas iš įdomesnių pastarojo meto laimėjimų antibiotikų erdvėje yraTeixobactin atradimasir jo analogus 2015 m. sukūrė mokslininkų grupė, vadovaujama Šiaurės rytų universiteto Antimikrobinių medžiagų atradimų centro direktoriaus daktaro Kimo Lewiso. Manoma, kad ši galinga nauja antibiotikų klasė gali atlaikyti bakterijų atsparumo jai vystymąsi. Praėjusiais metais Linkolno universiteto mokslininkai sėkmingai sukūrė sintezuotą teiksobaktino versiją, žengdami svarbų žingsnį į priekį.
Dabar Singapūro akių tyrimų instituto mokslininkai parodė, kad sintetinė vaisto versija gali sėkmingai išgydyti Staphylococcus aureus keratitą gyvų pelių modeliuose; prieš tai teksobaktino aktyvumas buvo įrodytas tik in vitro. Remiantis šiais naujais atradimais, teksobaktinui reikės dar 6–10 metų, kad jis taptų vaistu, kurį galėtų naudoti gydytojai.
Nuo teiksobaktino atradimo 2015 m., buvo sukurta kita nauja antibiotikų šeima, vadinama malacidinais.buvo atskleista 2018 m. pradžioje. Šis atradimas vis dar yra ankstyvoje stadijoje ir nėra toks išplėtotas kaip naujausi teksobaktino tyrimai
5. Fenotipinė atranka
Vaizdo kreditas:„SciLifeLab“.
2011 m. autoriai Davidas Swinney ir Jasonas Anthonypaskelbė savo išvadų rezultatusapie tai, kaip 1999–2008 m. buvo atrasti nauji vaistai, atskleidžiant faktą, kad daug daugiau pirmos klasės mažų molekulių vaistų iš tikrųjų buvo atrasta naudojant fenotipinę atranką, o ne tikslinius metodus (atitinkamai 28 patvirtinti vaistai ir 17) – ir tai dar įspūdingiau, atsižvelgiant į tai, kad nurodytu laikotarpiu pagrindinis dėmesys buvo skiriamas tiksliniam požiūriui.
Ši įtakinga analizė sukėlė fenotipinių vaistų atradimo paradigmos atgimimą nuo 2011 m. – tiek farmacijos pramonėje, tiek akademinėje bendruomenėje. Neseniai Novartis mokslininkaiatliko peržiūrąDabartinė šios tendencijos padėtis ir padarė išvadą, kad nors farmacijos tyrimų organizacijos susidūrė su dideliais fenotipinio metodo iššūkiais, per pastaruosius 5 metus mažėja tikslinių ekranų skaičius ir daugėja fenotipinių metodų. Greičiausiai ši tendencija tęsis ir po 2018 m.
Svarbu tai, kad ne tik palyginus fenotipu ir taikiniu pagrįstus metodus, bet ir aiški tendencija atlikti sudėtingesnius ląstelių tyrimus, pvz., pereiti nuo nemirtingų ląstelių linijų prie pirminių ląstelių, pacientų ląstelių, bendrų kultūrų ir 3D kultūrų. Eksperimentinė sąranka taip pat tampa vis sudėtingesnė, peržengdama vienkartinius rodmenis ir stebint pokyčius tarpląsteliniuose skyriuose, vienos ląstelės analizę ir net ląstelių vaizdavimą.
6. Organai (kūnas)-ant lusto
Mikroschemos, išklotos gyvomis žmogaus ląstelėmis, gali pakeisti vaistų kūrimą, ligų modeliavimą ir personalizuotą mediciną. Šios mikroschemos, vadinamos organais ant lustų, yra potenciali alternatyva tradiciniams bandymams su gyvūnais. Galiausiai sistemų sujungimas yra būdas sukurti visą „kūno ant lusto“ sistemą, idealiai tinkančią vaistų atradimui ir vaistų kandidatų testavimui bei patvirtinimui.
Ši tendencija dabar yra labai svarbi vaistų atradimo ir kūrimo erdvėje, o neseniai jau aptarėme dabartinę „organų ant lusto“ paradigmos būklę ir kontekstą.mini apžvalga.
Nors prieš kokius 6–7 metus buvo daug skepticizmo, kai perspektyvas šioje srityje išsakė entuziastingi vartotojai. Tačiau šiandien kritikai atrodo visiškai atsitraukę. Turi ne tik reguliavimo ir finansavimo agentūraspriėmė koncepciją, bet dabar vis dažniaupriimtaskaip farmacijos ir akademinės bendruomenės vaistų tyrimų platforma. Daugiau nei dvi dešimtys organų sistemų atstovaujamos mikroschemų sistemose. Skaitykite daugiau apie taičia.
7. Bioprinting
Žmogaus audinių ir organų biospausdinimo sritis sparčiai vystosi ir neabejotinai yra medicinos ateitis. Įkurta 2016 m. pradžioje,Cellinkyra viena iš pirmųjų kompanijų pasaulyje, pasiūliusių 3D spausdinamąjį biorašą – skystį, įgalinantį žmogaus ląstelių gyvybę ir augimą. Dabar įmonė biospausdina kūno dalis – nosis ir ausis, daugiausia vaistų ir kosmetikos testavimui. Taip pat spausdinami kubeliai, leidžiantys tyrėjams „žaisti“ su žmogaus organų, pvz., kepenų, ląstelėmis.
„Cellink“ neseniai bendradarbiavo su CTI Biotech, Prancūzijos medicinos technologijų įmone, kuri specializuojasi vėžio audinių gamyboje, siekdama iš esmės pagerinti vėžio tyrimų ir vaistų atradimo sritį.
Jaunas biotechnologijų startuolis iš esmės padės CTI atspausdinti 3D vėžio navikų kopijas, sumaišydamas „Cellink“ biorašalą su paciento vėžio ląstelių pavyzdžiu. Tai padės mokslininkams nustatyti naujus specifinių vėžio tipų gydymo būdus.
Kitas biotechnologijų startuolis, kuriantis 3D spausdinimo technologiją, skirtą biologinėms medžiagoms spausdinti – Oksfordo universiteto spinout kompanija „OxSyBio“, kuriką tik užsitikrino 10 mlnA serijos finansavimu.
Nors 3D biospausdinimas yra labai naudinga technologija, ji yra statiška ir negyva, nes atsižvelgiama tik į pradinę spausdinamo objekto būseną. Pažangesnis metodas yra įtraukti „laiką“ kaip ketvirtą dimensiją į spausdintus biologinius objektus (vadinamasis „4D biospausdinimas“), kad jie galėtų pakeisti savo formas ar funkcijas laikui bėgant, kai yra veikiamas išorinis stimulas.Čiayra įžvalgi 4D biospausdinimo apžvalga.
Uždarymo perspektyva
Net ir neįsigilinus į kiekvieną iš aukščiausių ką tik aprašytų tendencijų, turėtų paaiškėti, kad dirbtinis intelektas imsis vis daugiau veiksmų. Visos šios naujos biofarmacijos inovacijų sritys tapo orientuotos į didelius duomenis. Ši aplinkybė savaime numato išskirtinį AI vaidmenį, taip pat pažymint, kad AI apima daugybę analitinių ir skaitmeninių įrankių, kurie nuolat tobulinami. AI taikymas vaistų atradimui ir ankstyvosios stadijos kūrimui dažniausiai yra skirtas atskleisti paslėptus modelius ir išvadas, jungiančias priežastis ir padarinius, kurių kitaip neįmanoma nustatyti ar suprasti.
Taigi, AI įrankių, naudojamų farmacijos tyrimams, pogrupis labiau tinka „mašininio intelekto“ arba „mašininio mokymosi“ slapyvardžiui. Jie gali būti prižiūrimi vadovaujant žmogui, pavyzdžiui, naudojant klasifikatorius ir statistinius mokymosi metodus, arba neprižiūrimi jų vidinėje veikloje, pavyzdžiui, diegiant įvairių tipų dirbtinius neuroninius tinklus. Kalba ir semantinis apdorojimas bei tikimybiniai neapibrėžto (arba neaiškio) samprotavimo metodai taip pat atlieka naudingą vaidmenį.
Suprasti, kaip šias skirtingas funkcijas galima integruoti į plačią „AI“ discipliną, yra bauginanti užduotis, kurią turėtų atlikti visos suinteresuotosios šalys. Viena geriausių vietų ieškoti paaiškinimų ir paaiškinimų yraDuomenų mokslo centrasportalas, o ypač Vincento Granvilio, kuris reguliariai, tinklaraščio įrašaiišaiškina skirtumustarp AI, mašininio palinkimo, gilaus mokymosi ir statistikos. Norint neatsilikti nuo bet kokių biofarmacijos tendencijų arba aplenkti jas, būtina žinoti visas AI subtilybes ir subtilybes.
Pašto laikas: 2018-05-29