IPI-549

Nama Kimia:

(S)-2-amino-N-(1-(8-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-1-okso-2-fenil-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl )etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida

Kode SENYUM:

O=C(C1=C2N=CC=CN2N=C1N)N[C@H](C3=CC4=C(C(N3C5=CC=CC=C5)=O)C(C#CC6=CN(C) N=C6)=CC=C4)C

Kode InChi:

InChI=1S/C30H24N8O2/c1-19(34-29(39)26-27(31)35-37-15-7-14-32-28(26)37)24-16-22-9-6- 8-21(13-12-20-17-33-36(2)18-20)25(22)30(40)38(24)23-10-4-3-5-11-23/jam3- 11,14-19H,1-2H3,(H2,31,35)(H,34,39)/t19-/m0/s1

Kunci InChi:

XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N

Kata kunci:

IPI-549, IPI 549, IPI549, 1693758-51-8

Kelarutan:Larut dalam DMSO

Penyimpanan:0 - 4°C untuk jangka pendek (hari hingga minggu), atau -20°C untuk jangka panjang (bulan).

Keterangan:

IPI-549 menghambat PI3Kγ dengan IC50 16 nM, dengan selektivitas >100 kali lipat dibandingkan lipid dan protein kinase lainnya (PI3Kα IC50=3,2 μM, PI3Kβ IC50=3,5 μM, PI3Kδ IC50>8,4 μM). IPI549 dievaluasi aktivitasnya di seluruh isoform Kelas I PI3K. Afinitas pengikatan IPI549 untuk PI3K-γ ditentukan dengan mengukur konstanta laju individu dan untuk PI3K-α, β dan δ menggunakan titrasi fluoresen kesetimbangan. IPI549 ditemukan sebagai pengikat yang sangat ketat terhadap PI3Kγ dengan Kd 290 pM dan afinitas >58 kali lipat lebih lemah untuk isoform PI3K Kelas I lainnya (PI3Kα Kd=17 nM, PI3Kβ Kd=82 nM, PI3Kδ Kd=23 M). Dalam pengujian fosfo-AKT seluler yang bergantung pada PI3K-α, -β, -γ, dan -δ, IPI549 menunjukkan potensi PI3K-γ yang sangat baik (IC50=1,2 nM) dan selektivitas terhadap isoform PI3K Kelas I lainnya (>146 kali lipat). IC50 seluler untuk Kelas I PI3Kα (250 nM), PI3Kβ (240 nM), PI3Kγ (1,2 nM), PI3Kδ (180 nM) ditentukan masing-masing dalam sel SKOV-3, 786-O, RAW 264.7, dan RAJI, dengan pemantauan penghambatan pAKT S473 oleh ELISA. Lebih lanjut, dosis IPI549 secara dependen menghambat migrasi makrofag turunan sumsum tulang (BMDM) yang bergantung pada PI3Kγ. IPI549 juga ditemukan selektif terhadap panel 80 GPCR, saluran ion, dan transporter pada 10 μM[1].

Sasaran: PI3Kγ,PI3Kβ