Menurut sebuah penelitian yang diterbitkan diSel,peneliti telah mengembangkan inhibitor spesifik untuk KRASG12C yang disebut ARS-1602 yang menginduksi regresi tumor pada tikus.
“Studi ini memberikan bukti in vivo bahwa KRAS mutan dapat ditargetkan secara selektif, dan mengungkapkan ARS-1620 mewakili generasi baru inhibitor spesifik KRASG12C dengan potensi terapi yang menjanjikan,” kata penulis utama, Matthew R Janes, PhD, dari Wellspring Biosciences di in San Diego, CA, dan rekannya.
Mutasi KRAS adalah onkogen yang paling sering bermutasi dan penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa sekitar 30% tumor mengandung mutasi RAS. Mutasi KRAS spesifik mendominasi jenis tumor tertentu. Misalnya KRASG12C adalah mutasi dominan pada kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), dan juga ditemukan pada adenokarsinoma pankreas dan kolorektal.
Terlepas dari prevalensi dan penelitian selama puluhan tahun yang menyoroti KRAS mutan sebagai pendorong utama tumorigenesis dan resistensi klinis, KRAS mutan telah menjadi target yang keras kepala.
Berbagai strategi telah dicoba untuk mengidentifikasi molekul kecil yang menargetkan KRAS, namun strategi tersebut mengakibatkan penekanan KRAS dalam sel yang terbatas. Hal ini memotivasi penulis untuk merancang senyawa untuk meningkatkan inhibitor spesifik KRAS, termasuk inhibitor switch 2 pocket (S-IIP) KRASG12C yang mengikat dan bereaksi dengan keadaan KRAS yang terikat PDB, menjebaknya dalam konformasi tidak aktif.
Agar efektif, inhibitor harus mempunyai potensi tinggi dan kinetika pengikatan yang cepat. Ia juga harus memiliki sifat farmakokinetik yang optimal untuk mempertahankan paparan dan durasi dalam waktu yang cukup lama untuk menangkap keadaan KRAS tidak aktif terikat PDB yang menjalani siklus nukleotida cepat.
Para peneliti merancang dan mensintesis ARS-1620 dengan sifat mirip obat, dan meningkatkan potensi dibandingkan senyawa generasi pertama. Efektivitas dan kinetika lintas garis sel dengan alel mutan kemudian dinilai untuk menentukan apakah hunian target untuk menghambat KRAS-GTP pada tumor sudah cukup.
Penghambatan pertumbuhan sel, serta kemungkinan reaksi non-spesifik yang dapat mengindikasikan potensi toksisitas, dievaluasi.
Terakhir, untuk menilai hunian target in vivo, ARS-1620 oral diberikan kepada tikus dengan model xenograft subkutan yang mengandung KRAS p.G12C sebagai dosis tunggal, atau setiap hari selama 5 hari.
Para peneliti melaporkan bahwa ARS-1620 secara signifikan menghambat pertumbuhan tumor dengan cara yang bergantung pada dosis dan waktu dengan regresi tumor yang nyata.
Dalam lima model xenograft garis sel NSCLC pada tikus, semua model merespons setelah dua hingga tiga minggu pengobatan, dan empat dari lima menunjukkan penekanan signifikan terhadap pertumbuhan tumor. Selain itu, ARS-1620 dapat ditoleransi dengan baik tanpa toksisitas klinis yang diamati selama masa pengobatan.
“Secara kolektif, bukti in vivo bahwa ARS-1620 secara luas berkhasiat sebagai agen tunggal di seluruh model NSCLC memberikan bukti konsep bahwa sebagian besar pasien dengan mutasi p.G12C KRAS dapat memperoleh manfaat dari terapi yang diarahkan KRASG12C,” kata para penulis.
Mereka menambahkan bahwa ARS-1620 adalah penghambat molekul kecil KRASG12C langsung yang kuat, selektif, tersedia secara hayati secara oral, dan dapat ditoleransi dengan baik.
Waktu posting: 22 Mei-2018