Karena tekanan yang semakin besar untuk bersaing dalam lingkungan ekonomi dan teknologi yang penuh tantangan, perusahaan farmasi dan bioteknologi harus terus berinovasi dalam program penelitian dan pengembangan agar tetap menjadi yang terdepan.
Inovasi eksternal hadir dalam berbagai bentuk dan berasal dari berbagai tempat – mulai dari laboratorium universitas, hingga perusahaan rintisan (startup) yang didukung modal ventura swasta, dan organisasi penelitian kontrak (CRO). Mari kita meninjau beberapa tren penelitian paling berpengaruh yang akan menjadi “panas” pada tahun 2018 dan seterusnya, dan merangkum beberapa pemain kunci yang mendorong inovasi.
Tahun lalu BioPharmaTrend merangkumnyabeberapa tren pentingmempengaruhi industri biofarmasi, yaitu: kemajuan berbagai aspek teknologi penyuntingan gen (terutama CRISPR/Cas9); pertumbuhan yang menakjubkan di bidang imuno-onkologi (sel CAR-T); peningkatan fokus pada penelitian mikrobioma; minat yang mendalam terhadap pengobatan presisi; beberapa kemajuan penting dalam penemuan antibiotik; meningkatnya minat terhadap kecerdasan buatan (AI) untuk penemuan/pengembangan obat; pertumbuhan yang kontroversial namun pesat di bidang ganja medis; dan fokus berkelanjutan dari sektor farmasi untuk terlibat dalam model outsourcing Litbang untuk mengakses inovasi dan keahlian.
Di bawah ini adalah kelanjutan dari tinjauan ini dengan beberapa bidang penelitian yang lebih aktif ditambahkan ke dalam daftar, dan beberapa komentar tambahan mengenai tren yang diuraikan di atas – jika relevan.
1. Adopsi Kecerdasan Buatan (AI) oleh bidang farmasi dan bioteknologi
Dengan banyaknya kehebohan seputar AI saat ini, sulit untuk mengejutkan siapa pun dengan tren penelitian farmasi ini. Namun, perlu dicatat bahwa perusahaan-perusahaan yang digerakkan oleh AI mulai mendapatkan perhatian dari perusahaan-perusahaan farmasi besar dan pemain ilmu hayati terkemuka lainnya, dengan banyak kemitraan penelitian dan program kolaboratif –Di Siniadalah daftar kesepakatan penting sejauh ini, danDi Siniadalah ulasan singkat tentang beberapa aktivitas penting di bidang “AI untuk penemuan obat” selama beberapa bulan terakhir.
Potensi alat berbasis AI kini dieksplorasi di semua tahap penemuan dan pengembangan obat – mulai dari pengumpulan data penelitian dan membantu identifikasi dan validasi target, hingga membantu menghasilkan senyawa timbal baru dan kandidat obat, serta memprediksi sifat dan risikonya. Dan terakhir, perangkat lunak berbasis AI kini mampu membantu perencanaan sintesis kimia untuk mendapatkan senyawa yang diminati. AI juga diterapkan untuk merencanakan uji praklinis dan klinis serta menganalisis data biomedis dan klinis.
Selain penemuan obat berbasis target, AI juga diterapkan di bidang penelitian lain, misalnya, dalam program penemuan obat fenotipik – menganalisis data dari metode penyaringan konten tinggi.
Dengan fokus utama startup berbasis AI pada penemuan obat bermolekul kecil, terdapat juga minat untuk menerapkan teknologi tersebut untuk penemuan dan pengembangan biologi.
2. Memperluas ruang kimia untuk eksplorasi penemuan obat
Bagian penting dari setiap program penemuan obat molekul kecil adalah eksplorasi – identifikasi molekul titik awal yang akan memulai perjalanan menuju pengobatan yang sukses (meskipun jarang mereka bertahan dalam perjalanan ini) – melalui berbagai tahap optimasi, validasi, dan pengujian.
Elemen kunci dari eksplorasi sukses adalah akses ke ruang molekul mirip obat yang diperluas dan beragam secara kimiawi untuk memilih kandidat, khususnya, untuk menyelidiki target biologi baru. Mengingat bahwa koleksi senyawa yang ada di tangan farmasi sebagian dibuat berdasarkan desain molekul kecil yang menargetkan target biologis yang diketahui, target biologis baru memerlukan desain dan ide baru, daripada mendaur ulang bahan kimia yang sama secara berlebihan.
Menyadari kebutuhan ini, laboratorium akademis dan perusahaan swasta membuat database senyawa kimia jauh melampaui apa yang tersedia dalam koleksi senyawa perusahaan farmasi pada umumnya. Contohnya termasuk database molekul virtual GDB-17 yang berisi 166,4 miliar molekul danFDB-17dari 10 juta molekul mirip fragmen dengan hingga 17 atom berat;ZINK– database gratis senyawa yang tersedia secara komersial untuk penyaringan virtual, berisi 750 juta molekul, termasuk 230 juta dalam format 3D yang siap untuk docking; dan pengembangan ruang kimia REadily AvailabLe (REAL) yang dapat diakses secara sintetis oleh Enamine — 650 juta molekul dapat dicari melaluiNavigator Luar Angkasa NYATAperangkat lunak, dan337 juta molekul dapat dicari(berdasarkan kesamaan) di EnamineStore.
Pendekatan alternatif untuk mengakses ruang kimia baru yang mirip obat untuk eksplorasi adalah dengan menggunakan teknologi perpustakaan berkode DNA (DELT). Karena sifat sintesis DELT yang “split-and-pool”, maka dimungkinkan untuk membuat senyawa dalam jumlah besar dengan cara yang hemat biaya dan waktu (jutaan hingga miliaran senyawa).Di Siniadalah laporan mendalam tentang latar belakang sejarah, konsep, keberhasilan, keterbatasan, dan masa depan teknologi perpustakaan berkode DNA.
3. Menargetkan RNA dengan molekul kecil
Ini adalah tren panas dalam bidang penemuan obat dengan antusiasme yang terus meningkat: akademisi, perusahaan rintisan bioteknologi, dan perusahaan farmasi semakin aktif dalam menargetkan RNA, meskipun ketidakpastiannya juga tinggi.
Pada organisme hidup,DNAmenyimpan informasi untukproteinsintesis danRNAmelaksanakan instruksi yang dikodekan dalam DNA yang mengarah pada sintesis protein di ribosom. Meskipun sebagian besar obat ditujukan untuk menargetkan protein yang menyebabkan suatu penyakit, terkadang obat tersebut tidak cukup untuk menekan proses patogen. Sepertinya ini merupakan strategi yang cerdas untuk memulai proses lebih awal dan memengaruhi RNA bahkan sebelum protein disintesis, sehingga secara substansial memengaruhi proses penerjemahan genotipe ke fenotipe yang tidak diinginkan (manifestasi penyakit).
Masalahnya adalah, RNA terkenal sebagai target yang buruk bagi molekul-molekul kecil – mereka linier, namun mampu memelintir, melipat, atau menempel pada dirinya sendiri secara kikuk, sehingga tidak dapat menyesuaikan bentuknya dengan kantong pengikat yang cocok untuk obat-obatan. Selain itu, berbeda dengan protein, mereka hanya terdiri dari empat blok penyusun nukleotida sehingga semuanya terlihat sangat mirip dan sulit untuk ditargetkan secara selektif oleh molekul kecil.
Namun,sejumlah kemajuan terkinimenyarankan bahwa sebenarnya mungkin untuk mengembangkan molekul kecil yang aktif secara biologis seperti obat yang menargetkan RNA. Wawasan ilmiah baru memicu demam emas bagi RNA –setidaknya selusin perusahaanmemiliki program yang didedikasikan untuk hal tersebut, termasuk perusahaan farmasi besar (Biogen, Merck, Novartis, dan Pfizer), dan startup bioteknologi seperti Arrakis Therapeutics denganPutaran Seri A senilai $38 jutapada tahun 2017, dan Terapi Ekspansi –Seri A senilai $55 juta pada awal tahun 2018.
4. Penemuan antibiotik baru
Ada kekhawatiran yang semakin besar tentang munculnya bakteri yang kebal antibiotik – bakteri super. Bakteri ini bertanggung jawab atas sekitar 700.000 kematian di seluruh dunia setiap tahunnya, dan menurut tinjauan pemerintah Inggris, jumlah ini dapat meningkat secara dramatis – hingga 10 juta pada tahun 2050. Bakteri berevolusi dan mengembangkan resistensi terhadap antibiotik yang secara tradisional digunakan dengan sangat sukses, dan kemudian menjadi antibiotik yang sangat efektif. tidak berguna seiring berjalannya waktu.
Peresepan antibiotik yang tidak bertanggung jawab untuk mengobati kasus-kasus sederhana pada pasien dan meluasnya penggunaan antibiotik di peternakan membahayakan situasi ini dengan mempercepat laju mutasi bakteri, menjadikan bakteri tersebut kebal terhadap obat dengan kecepatan yang mengkhawatirkan.
Di sisi lain, penemuan antibiotik masih menjadi bidang yang tidak menarik untuk penelitian farmasi, dibandingkan dengan pengembangan obat yang lebih 'layak secara ekonomi'. Ini mungkin merupakan alasan utama di balik berkurangnya ketersediaan jenis antibiotik baru, yang terakhir diperkenalkan lebih dari tiga puluh tahun yang lalu.
Saat ini penemuan antibiotik menjadi bidang yang lebih menarik karena beberapa perubahan yang bermanfaat dalam peraturan perundang-undangan, mendorong perusahaan farmasi untuk mengucurkan dana untuk program penemuan antibiotik, dan investor ventura — ke perusahaan rintisan bioteknologi yang mengembangkan obat-obatan antibakteri yang menjanjikan. Pada tahun 2016, salah satu dari kami (AB)meninjau keadaan penemuan obat antibiotikdan merangkum beberapa startup menjanjikan di bidangnya, termasuk Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics, dan Entasis Therapeutics.
Salah satu terobosan terbaru yang menarik dalam bidang antibiotik adalahpenemuan Teixobactindan analognya pada tahun 2015 oleh sekelompok ilmuwan yang dipimpin oleh Dr. Kim Lewis, Direktur Pusat Penemuan Antimikroba di Universitas Northeastern. Golongan antibiotik baru yang ampuh ini diyakini mampu menahan perkembangan resistensi bakteri terhadapnya. Tahun lalu, para peneliti dari Universitas Lincoln berhasil mengembangkan versi sintesis teixobactin, yang merupakan sebuah langkah maju yang penting.
Kini para peneliti dari Singapore Eye Research Institute telah menunjukkan versi sintetis dari obat tersebut berhasil menyembuhkan keratitis Staphylococcus aureus pada model tikus hidup; sebelumnya aktivitas teixobactin hanya ditunjukkan secara in vitro. Dengan temuan baru ini, teixobactin memerlukan 6-10 tahun lagi pengembangan untuk menjadi obat yang dapat digunakan oleh dokter.
Sejak penemuan teixobactin pada tahun 2015, keluarga antibiotik baru lainnya yang disebut malacidins pun bermunculanterungkap pada awal tahun 2018. Penemuan ini masih dalam tahap awal, dan belum berkembang seperti penelitian terbaru mengenai teixobactin
5. Skrining fenotipik
Kredit gambar:Lab SciLife
Pada tahun 2011 penulis David Swinney dan Jason Anthonymempublikasikan hasil temuan merekatentang bagaimana obat-obatan baru ditemukan antara tahun 1999 dan 2008 yang mengungkap fakta bahwa lebih banyak obat molekul kecil kelas satu yang ditemukan menggunakan skrining fenotipik dibandingkan pendekatan berbasis target (masing-masing 28 obat vs 17 obat) — dan Hal ini bahkan lebih mengejutkan mengingat pendekatan berbasis targetlah yang menjadi fokus utama selama periode tersebut.
Analisis berpengaruh ini memicu kebangkitan paradigma penemuan obat fenotipik sejak tahun 2011 – baik di industri farmasi maupun di dunia akademis. Baru-baru ini, para ilmuwan di Novartismelakukan peninjauandari keadaan tren saat ini dan sampai pada kesimpulan bahwa, meskipun organisasi penelitian farmasi menghadapi tantangan besar dalam pendekatan fenotipik, terdapat penurunan jumlah skrining berbasis target dan peningkatan pendekatan fenotipik dalam 5 tahun terakhir. Kemungkinan besar, tren ini akan terus berlanjut setelah tahun 2018.
Yang penting, selain membandingkan pendekatan fenotipik dan berbasis target, terdapat kecenderungan yang jelas menuju pengujian seluler yang lebih kompleks, seperti beralih dari garis sel abadi ke sel primer, sel pasien, kultur bersama, dan kultur 3D. Pengaturan eksperimental juga menjadi semakin canggih, melampaui pembacaan univariat hingga mengamati perubahan dalam kompartemen subselular, analisis sel tunggal, dan bahkan pencitraan sel.
6. Organ (tubuh)-on-a-chip
Microchip yang dilapisi sel hidup manusia dapat merevolusi pengembangan obat, pemodelan penyakit, dan pengobatan yang dipersonalisasi. Microchip ini, yang disebut 'organ-on-chip', menawarkan alternatif potensial terhadap pengujian hewan tradisional. Pada akhirnya, menghubungkan sistem secara keseluruhan adalah cara untuk mendapatkan keseluruhan sistem “body-on-a-chip” yang ideal untuk penemuan obat serta pengujian dan validasi kandidat obat.
Tren ini kini menjadi masalah besar dalam penemuan dan pengembangan obat-obatan dan kami telah membahas status dan konteks terkini dari paradigma “organ-on-a-chip” dalam beberapa tahun terakhir.ulasan mini.
Meskipun terdapat banyak skeptisisme sekitar 6-7 tahun yang lalu, ketika perspektif di lapangan diutarakan oleh para pengadopsi yang antusias. Namun saat ini, para kritikus tampaknya sudah mundur sepenuhnya. Tidak hanya memiliki lembaga pengatur dan pendanaanmenganut konsep tersebut, namun kini semakin meningkatdiadopsisebagai platform penelitian obat oleh farmasi dan akademisi. Lebih dari dua lusin sistem organ terwakili dalam sistem on-chip. Baca lebih lanjut tentang ituDi Sini.
7. Biocetak
Bidang bioprinting jaringan dan organ manusia berkembang pesat dan tidak diragukan lagi ini merupakan masa depan dunia kedokteran. Didirikan pada awal tahun 2016,Tautan seluleradalah salah satu perusahaan pertama di dunia yang menawarkan bioink yang dapat dicetak 3D – cairan yang memungkinkan kehidupan dan pertumbuhan sel manusia. Sekarang perusahaan tersebut melakukan bioprint pada bagian tubuh – hidung dan telinga, terutama untuk pengujian obat-obatan dan kosmetik. Ia juga mencetak kubus yang memungkinkan para peneliti untuk “bermain” dengan sel-sel dari organ manusia seperti hati.
Cellink baru-baru ini bermitra dengan CTI Biotech, sebuah perusahaan teknologi medis Perancis yang khusus memproduksi jaringan kanker, untuk memajukan bidang penelitian kanker dan penemuan obat secara signifikan.
Startup bioteknologi muda ini pada dasarnya akan membantu CTI mencetak replika tumor kanker secara 3D, dengan mencampurkan bioink Cellink dengan sampel sel kanker pasien. Hal ini akan membantu para peneliti dalam mengidentifikasi pengobatan baru terhadap jenis kanker tertentu.
Startup bioteknologi lain yang mengembangkan teknologi pencetakan 3D untuk mencetak bahan biologis — sebuah perusahaan spinout Universitas Oxford, OxSyBio, yangbaru saja mendapatkan £10 jutadalam pembiayaan Seri A.
Meskipun bioprinting 3D adalah teknologi yang sangat berguna, namun bersifat statis dan mati karena hanya mempertimbangkan keadaan awal objek yang dicetak. Pendekatan yang lebih maju adalah dengan memasukkan “waktu” sebagai dimensi keempat dalam bio-objek yang dicetak (disebut “bioprinting 4D”), menjadikannya mampu mengubah bentuk atau fungsinya seiring waktu ketika ada stimulus eksternal.Di Siniadalah ulasan mendalam tentang bioprinting 4D.
Menutup perspektif
Bahkan tanpa mendalami masing-masing tren teratas yang baru saja dijelaskan, akan terlihat jelas bahwa AI akan semakin mengambil bagian dalam tindakan tersebut. Semua bidang inovasi biofarmasi baru ini telah menjadi pusat data besar. Keadaan ini sendiri menunjukkan peran utama AI, dan juga mencatat, sebagai catatan tambahan untuk liputan topik ini, bahwa AI terdiri dari berbagai alat analitis dan numerik yang terus mengalami evolusi. Penerapan AI dalam penemuan obat dan pengembangan tahap awal sebagian besar ditujukan untuk mengungkap pola dan kesimpulan tersembunyi yang menghubungkan sebab dan akibat yang tidak dapat diidentifikasi atau dipahami.
Oleh karena itu, bagian dari alat AI yang digunakan dalam penelitian farmasi lebih tepat disebut sebagai “kecerdasan mesin” atau “pembelajaran mesin”. Hal ini dapat diawasi dengan bimbingan manusia, seperti dalam pengklasifikasian dan metode pembelajaran statistik, atau tanpa pengawasan dalam cara kerjanya seperti dalam penerapan berbagai jenis jaringan saraf tiruan. Pemrosesan bahasa dan semantik serta metode probabilistik untuk penalaran yang tidak pasti (atau tidak jelas) juga memainkan peran yang berguna.
Memahami bagaimana fungsi-fungsi yang berbeda ini dapat diintegrasikan ke dalam disiplin ilmu “AI” yang luas adalah tugas berat yang harus dilakukan oleh semua pihak yang berkepentingan. Salah satu tempat terbaik untuk mencari penjelasan dan klarifikasi adalahPusat Ilmu Dataportal dan terutama postingan blog oleh Vincent Granville, yang secara rutinmenjelaskan perbedaannyaantara AI, pembelajaran mesin, pembelajaran mendalam, dan statistik. Menguasai seluk beluk AI secara keseluruhan merupakan komponen yang sangat diperlukan untuk selalu mengikuti tren biofarmasi.
Waktu posting: 29 Mei-2018