Chịu áp lực ngày càng tăng để cạnh tranh trong môi trường kinh tế và công nghệ đầy thách thức, các công ty dược phẩm và công nghệ sinh học phải liên tục đổi mới trong các chương trình R&D của mình để luôn dẫn đầu cuộc chơi.
Những đổi mới bên ngoài có nhiều hình thức khác nhau và bắt nguồn từ những nơi khác nhau - từ các phòng thí nghiệm của trường đại học, đến các công ty khởi nghiệp được hỗ trợ bởi vốn mạo hiểm tư nhân và các tổ chức nghiên cứu hợp đồng (CRO). Chúng ta hãy cùng xem xét một số xu hướng nghiên cứu có ảnh hưởng nhất sẽ “hot” trong năm 2018 và hơn thế nữa, đồng thời tóm tắt một số nhân tố chính thúc đẩy sự đổi mới.
Năm ngoái BioPharmaTrend đã tóm tắtmột số xu hướng quan trọngảnh hưởng đến ngành dược phẩm sinh học, cụ thể là: sự tiến bộ của các khía cạnh khác nhau của công nghệ chỉnh sửa gen (chủ yếu là CRISPR/Cas9); sự phát triển hấp dẫn trong lĩnh vực miễn dịch ung thư (tế bào CAR-T); ngày càng tập trung vào nghiên cứu hệ vi sinh vật; mối quan tâm sâu sắc hơn đến y học chính xác; một số tiến bộ quan trọng trong việc phát hiện ra thuốc kháng sinh; sự phấn khích ngày càng tăng về trí tuệ nhân tạo (AI) để khám phá/phát triển thuốc; sự phát triển nhanh chóng nhưng gây tranh cãi trong lĩnh vực cần sa y tế; và dược phẩm liên tục tập trung vào việc tham gia vào các mô hình gia công R&D để tiếp cận những đổi mới và kiến thức chuyên môn.
Dưới đây là phần tiếp theo của đánh giá này với một số lĩnh vực nghiên cứu tích cực hơn được thêm vào danh sách và một số bình luận mở rộng về các xu hướng được nêu ở trên - nếu có liên quan.
1. Việc áp dụng Trí tuệ nhân tạo (AI) trong ngành dược phẩm và công nghệ sinh học
Với tất cả sự cường điệu xung quanh AI ngày nay, thật khó để gây ngạc nhiên cho bất kỳ ai về xu hướng nghiên cứu dược phẩm này. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng các công ty hoạt động dựa trên AI thực sự bắt đầu có được sức hút với các hãng dược phẩm lớn và các công ty khoa học đời sống hàng đầu khác, với nhiều quan hệ đối tác nghiên cứu và chương trình hợp tác –đâylà danh sách các giao dịch quan trọng cho đến nay vàđâylà bản đánh giá ngắn gọn về một số hoạt động đáng chú ý trong không gian “AI để khám phá ma túy” trong vài tháng qua.
Tiềm năng của các công cụ dựa trên AI hiện đã được khám phá ở tất cả các giai đoạn khám phá và phát triển thuốc - từ khai thác dữ liệu nghiên cứu và hỗ trợ xác định và xác nhận mục tiêu, đến giúp tạo ra các hợp chất chì và ứng cử viên thuốc mới cũng như dự đoán các đặc tính và rủi ro của chúng. Và cuối cùng, phần mềm dựa trên AI hiện có thể hỗ trợ lập kế hoạch tổng hợp hóa học để thu được các hợp chất quan tâm. AI cũng được áp dụng để lập kế hoạch thử nghiệm lâm sàng và tiền lâm sàng cũng như phân tích dữ liệu y sinh và lâm sàng.
Ngoài việc phát hiện thuốc dựa trên mục tiêu, AI còn được áp dụng trong các lĩnh vực nghiên cứu khác, chẳng hạn như trong các chương trình phát hiện thuốc theo kiểu hình - phân tích dữ liệu từ các phương pháp sàng lọc hàm lượng cao.
Với trọng tâm chính của các công ty khởi nghiệp dựa trên AI là khám phá thuốc phân tử nhỏ, người ta cũng quan tâm đến việc áp dụng các công nghệ như vậy để khám phá và phát triển sinh học.
2. Mở rộng không gian hóa học để khám phá thuốc
Một phần quan trọng của bất kỳ chương trình khám phá thuốc phân tử nhỏ nào là khám phá thành công - xác định các phân tử điểm khởi đầu sẽ bắt đầu hành trình hướng tới các loại thuốc thành công (tuy nhiên hiếm khi chúng tồn tại được trong hành trình này) - thông qua nhiều giai đoạn tối ưu hóa, xác nhận và thử nghiệm.
Yếu tố chính của việc khám phá thành công là khả năng tiếp cận một không gian mở rộng và đa dạng về mặt hóa học của các phân tử giống như thuốc để lựa chọn các ứng cử viên, đặc biệt là để thăm dò sinh học mục tiêu mới. Do các bộ sưu tập hợp chất hiện có trong tay ngành dược phẩm được xây dựng một phần dựa trên các thiết kế phân tử nhỏ nhắm vào các mục tiêu sinh học đã biết, các mục tiêu sinh học mới đòi hỏi các thiết kế mới và ý tưởng mới, thay vì tái chế quá mức cùng một loại hóa chất.
Theo nhu cầu này, các phòng thí nghiệm hàn lâm và các công ty tư nhân tạo ra cơ sở dữ liệu về các hợp chất hóa học vượt xa những gì có sẵn trong bộ sưu tập hợp chất điển hình của các công ty dược phẩm. Các ví dụ bao gồm cơ sở dữ liệu GDB-17 về các phân tử ảo chứa 166,4 tỷ phân tử vàFDB-17trong số 10 triệu phân tử dạng mảnh có tới 17 nguyên tử nặng;ZINK– cơ sở dữ liệu miễn phí về các hợp chất có sẵn trên thị trường để sàng lọc ảo, chứa 750 triệu phân tử, bao gồm 230 triệu ở định dạng 3D sẵn sàng để lắp ghép; và sự phát triển gần đây về không gian hóa học REadily AvailabLe (REAL) có thể truy cập tổng hợp của Enamine - 650 triệu phân tử có thể tìm kiếm được thông quaĐiều hướng không gian THỰCphần mềm và337 triệu phân tử có thể tìm kiếm được(bằng cách tương tự) tại EnamineStore.
Một cách tiếp cận khác để tiếp cận không gian hóa học giống ma túy mới để khám phá thành công là sử dụng công nghệ thư viện mã hóa DNA (DELT). Do tính chất “tách và gộp” của quá trình tổng hợp DELT, nên có thể tạo ra số lượng lớn các hợp chất theo cách tiết kiệm chi phí và thời gian (hàng triệu đến hàng tỷ hợp chất).Đâylà một báo cáo sâu sắc về bối cảnh lịch sử, các khái niệm, thành công, hạn chế và tương lai của công nghệ thư viện được mã hóa DNA.
3. Nhắm mục tiêu RNA bằng các phân tử nhỏ
Đây là một xu hướng nóng trong không gian khám phá thuốc với sự hứng thú ngày càng tăng: các học giả, các công ty khởi nghiệp công nghệ sinh học và các công ty dược phẩm đang ngày càng tích cực về việc nhắm mục tiêu RNA, mặc dù độ không chắc chắn cũng rất cao.
Trong cơ thể sống,ADNlưu trữ thông tin chochất đạmtổng hợp vàARNthực hiện các hướng dẫn được mã hóa trong DNA dẫn đến tổng hợp protein ở ribosome. Mặc dù phần lớn các loại thuốc đều nhắm vào các protein gây bệnh nhưng đôi khi nó không đủ để ngăn chặn quá trình gây bệnh. Có vẻ như đây là một chiến lược thông minh để bắt đầu quá trình sớm hơn và tác động đến RNA trước khi protein được tổng hợp, do đó ảnh hưởng đáng kể đến quá trình chuyển đổi kiểu gen sang kiểu hình không mong muốn (biểu hiện bệnh).
Vấn đề là, RNA nổi tiếng là mục tiêu khủng khiếp đối với các phân tử nhỏ - chúng là tuyến tính, nhưng có thể xoắn, gấp hoặc dính một cách vụng về, tạo hình dạng kém cho các túi liên kết thích hợp cho thuốc. Ngoài ra, trái ngược với protein, chúng chỉ bao gồm bốn khối xây dựng nucleotide khiến chúng trông rất giống nhau và khó nhắm mục tiêu chọn lọc bởi các phân tử nhỏ.
Tuy nhiên,một số tiến bộ gần đâygợi ý rằng thực sự có thể phát triển các phân tử nhỏ có hoạt tính sinh học giống như thuốc nhắm vào RNA. Những hiểu biết khoa học mới lạ đã thúc đẩy cơn sốt vàng về RNA –ít nhất một chục công tycó các chương trình dành riêng cho nó, bao gồm các hãng dược phẩm lớn (Biogen, Merck, Novartis và Pfizer) và các công ty khởi nghiệp công nghệ sinh học như Arrakis Therapeutics với mộtVòng Series A trị giá 38 triệu USDvào năm 2017 và Trị liệu mở rộng –Series A trị giá 55 triệu USD vào đầu năm 2018.
4. Phát hiện kháng sinh mới
Mối lo ngại ngày càng tăng về sự gia tăng của vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh - siêu vi khuẩn. Chúng là nguyên nhân gây ra khoảng 700.000 ca tử vong trên toàn thế giới mỗi năm và theo đánh giá của chính phủ Anh, con số này có thể tăng đáng kể - lên tới 10 triệu vào năm 2050. Vi khuẩn tiến hóa và phát triển khả năng kháng lại các loại kháng sinh vốn được sử dụng rất thành công theo truyền thống, và sau đó trở nên phổ biến. vô dụng với thời gian.
Việc kê đơn thuốc kháng sinh một cách vô trách nhiệm để điều trị những trường hợp đơn giản cho bệnh nhân và việc sử dụng rộng rãi kháng sinh trong chăn nuôi đang gây nguy hiểm cho tình hình bằng cách đẩy nhanh tốc độ đột biến của vi khuẩn, khiến chúng kháng thuốc với tốc độ đáng báo động.
Mặt khác, việc phát hiện ra thuốc kháng sinh là một lĩnh vực không hấp dẫn đối với nghiên cứu dược phẩm so với việc phát triển các loại thuốc 'khả thi về mặt kinh tế' hơn. Đây có lẽ là lý do chính đằng sau sự cạn kiệt của các nhóm kháng sinh mới, với nhóm cuối cùng đã được giới thiệu cách đây hơn ba mươi năm.
Ngày nay, việc phát hiện ra kháng sinh đang trở thành một lĩnh vực hấp dẫn hơn do một số thay đổi có lợi trong cơ quan lập pháp quy định, kích thích dược phẩm đổ tiền vào các chương trình khám phá kháng sinh và các nhà đầu tư mạo hiểm - vào các công ty khởi nghiệp công nghệ sinh học đang phát triển các loại thuốc kháng khuẩn đầy hứa hẹn. Năm 2016, một người trong chúng ta (AB)xem xét tình trạng phát hiện thuốc kháng sinhvà tóm tắt một số công ty khởi nghiệp đầy hứa hẹn trong không gian, bao gồm Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics và Entasis Therapeutics.
Đáng chú ý, một trong những bước đột phá thú vị gần đây trong lĩnh vực kháng sinh làphát hiện ra Teixobactinvà các chất tương tự của nó vào năm 2015 bởi một nhóm các nhà khoa học do Tiến sĩ Kim Lewis, Giám đốc Trung tâm Khám phá Kháng sinh tại Đại học Đông Bắc đứng đầu. Nhóm kháng sinh mới mạnh mẽ này được cho là có thể chống lại sự phát triển của vi khuẩn kháng thuốc. Năm ngoái, các nhà nghiên cứu từ Đại học Lincoln đã phát triển thành công phiên bản tổng hợp của teixobactin, tạo nên một bước tiến quan trọng.
Hiện các nhà nghiên cứu từ Viện Nghiên cứu Mắt Singapore đã cho thấy phiên bản tổng hợp của loại thuốc này có thể chữa khỏi thành công bệnh viêm giác mạc do tụ cầu vàng trên mô hình chuột sống; trước khi hoạt động của teixobactin chỉ được chứng minh trong ống nghiệm. Với những phát hiện mới này, teixobactin sẽ cần thêm 6-10 năm phát triển nữa để trở thành loại thuốc mà các bác sĩ có thể sử dụng.
Kể từ khi phát hiện ra teixobactin vào năm 2015, một họ kháng sinh mới khác có tên malacidin đã đượclộ diện vào đầu năm 2018. Khám phá này vẫn còn ở giai đoạn đầu và gần như chưa được phát triển như nghiên cứu mới nhất về teixobactin
5. Sàng lọc kiểu hình
Tín dụng hình ảnh:SciLifeLab
Năm 2011 tác giả David Swinney và Jason Anthonycông bố kết quả phát hiện của họvề cách các loại thuốc mới đã được phát hiện từ năm 1999 đến năm 2008, tiết lộ thực tế rằng phần lớn các loại thuốc phân tử nhỏ hạng nhất đã thực sự được phát hiện bằng cách sử dụng sàng lọc kiểu hình so với các phương pháp tiếp cận dựa trên mục tiêu (tương ứng là 28 loại thuốc được phê duyệt so với 17 loại) - và điều đáng chú ý hơn nữa là cách tiếp cận dựa trên mục tiêu đã trở thành trọng tâm chính trong giai đoạn đã nêu.
Phân tích có ảnh hưởng này đã kích hoạt sự phục hưng của mô hình khám phá thuốc kiểu hình kể từ năm 2011 - cả trong ngành dược phẩm và học viện. Gần đây, các nhà khoa học tại Novartisđã tiến hành xem xétvề tình trạng hiện tại của xu hướng này và đưa ra kết luận rằng, trong khi các tổ chức nghiên cứu dược phẩm gặp phải những thách thức đáng kể với cách tiếp cận kiểu hình, số lượng sàng lọc dựa trên mục tiêu đã giảm và sự gia tăng các phương pháp tiếp cận kiểu hình trong 5 năm qua. Rất có thể, xu hướng này sẽ tiếp tục vượt xa năm 2018.
Điều quan trọng là, ngoài việc so sánh các phương pháp tiếp cận dựa trên kiểu hình và mục tiêu, còn có xu hướng rõ ràng đối với các xét nghiệm tế bào phức tạp hơn, như chuyển từ dòng tế bào bất tử sang tế bào sơ cấp, tế bào bệnh nhân, đồng nuôi cấy và nuôi cấy 3D. Việc thiết lập thử nghiệm cũng ngày càng trở nên phức tạp, vượt xa các kết quả đọc đơn biến để quan sát những thay đổi trong các ngăn dưới tế bào, phân tích đơn bào và thậm chí cả hình ảnh tế bào.
6. Cơ quan (cơ thể)-on-a-chip
Các vi mạch được lót bởi các tế bào sống của con người có thể cách mạng hóa việc phát triển thuốc, mô hình hóa bệnh tật và y học cá nhân hóa. Những vi mạch này, được gọi là 'nội tạng trên chip', mang lại giải pháp thay thế tiềm năng cho thử nghiệm trên động vật truyền thống. Cuối cùng, việc kết nối các hệ thống hoàn toàn là một cách để có được toàn bộ hệ thống “body-on-a-chip” lý tưởng cho việc phát hiện thuốc cũng như thử nghiệm và xác nhận ứng cử viên thuốc.
Xu hướng này hiện là một vấn đề lớn trong không gian phát triển và khám phá thuốc và chúng tôi đã đề cập đến hiện trạng và bối cảnh của mô hình “cơ quan trên chip” trong một báo cáo gần đây.đánh giá nhỏ.
Trong khi rất nhiều sự hoài nghi đã tồn tại khoảng 6-7 năm trước, khi các quan điểm về lĩnh vực này được những người nhiệt tình áp dụng. Tuy nhiên, ngày nay, các nhà phê bình dường như đã rút lui hoàn toàn. Không chỉ có cơ quan quản lý và tài trợđã nắm bắt được khái niệm, nhưng hiện nay nó ngày càngđược thông quanhư một nền tảng nghiên cứu thuốc của cả dược phẩm và học viện. Hơn hai chục hệ thống cơ quan được thể hiện trong các hệ thống trên chip. Đọc thêm về nóđây.
7. In sinh học
Lĩnh vực in sinh học các mô và cơ quan của con người đang phát triển nhanh chóng và chắc chắn đây là tương lai của y học. Được thành lập vào đầu năm 2016,Celllinklà một trong những công ty đầu tiên trên thế giới cung cấp mực sinh học có thể in 3D - một chất lỏng hỗ trợ sự sống và phát triển của tế bào con người. Giờ đây, công ty in sinh học các bộ phận của cơ thể - mũi và tai, chủ yếu để thử nghiệm thuốc và mỹ phẩm. Nó cũng in các hình khối cho phép các nhà nghiên cứu “chơi” với các tế bào từ các cơ quan của con người như gan.
Cellink gần đây đã hợp tác với CTI Biotech, một công ty công nghệ y tế của Pháp chuyên sản xuất các mô ung thư, nhằm thúc đẩy đáng kể lĩnh vực nghiên cứu ung thư và khám phá thuốc.
Công ty khởi nghiệp công nghệ sinh học non trẻ này về cơ bản sẽ giúp CTI in 3D các bản sao của khối u ung thư bằng cách trộn mực sinh học của Cellink với mẫu tế bào ung thư của bệnh nhân. Điều này sẽ giúp các nhà nghiên cứu xác định các phương pháp điều trị mới chống lại các loại ung thư cụ thể.
Một công ty khởi nghiệp công nghệ sinh học khác đang phát triển công nghệ in 3D để in các vật liệu sinh học – một công ty phụ trợ của Đại học Oxford, OxSyBio,vừa bảo đảm 10 triệu bảngtrong hoạt động tài trợ Series A.
Mặc dù in sinh học 3D là một công nghệ cực kỳ hữu ích nhưng nó lại tĩnh và vô tri vì nó chỉ xem xét trạng thái ban đầu của vật thể được in. Một cách tiếp cận tiên tiến hơn là kết hợp “thời gian” làm chiều thứ tư trong các vật thể sinh học được in (còn gọi là “in sinh học 4D”), khiến chúng có khả năng thay đổi hình dạng hoặc chức năng theo thời gian khi có tác nhân kích thích bên ngoài.Đâylà một đánh giá sâu sắc về in sinh học 4D.
Phối cảnh kết thúc
Ngay cả khi không đi sâu vào từng xu hướng hàng đầu vừa được mô tả, có thể thấy rõ rằng AI sẽ ngày càng đóng vai trò quan trọng trong hành động này. Tất cả các lĩnh vực đổi mới dược phẩm sinh học mới này đã trở thành trung tâm dữ liệu lớn. Bản thân tình huống này đã báo trước một vai trò nổi bật của AI, đồng thời cũng lưu ý rằng AI bao gồm nhiều công cụ phân tích và số học đang trải qua quá trình phát triển liên tục. Các ứng dụng của AI trong việc khám phá thuốc và phát triển ở giai đoạn đầu hầu hết đều nhằm mục đích khám phá các mô hình và suy luận ẩn giấu kết nối nguyên nhân và kết quả mà không thể xác định hoặc hiểu được.
Do đó, tập hợp con các công cụ AI được sử dụng trong nghiên cứu dược phẩm sẽ phù hợp hơn với biệt danh “trí tuệ máy” hoặc “học máy”. Chúng có thể được giám sát bởi sự hướng dẫn của con người, như trong các bộ phân loại và phương pháp học thống kê, hoặc không được giám sát trong hoạt động bên trong của chúng như khi triển khai các loại mạng lưới thần kinh nhân tạo khác nhau. Việc xử lý ngôn ngữ và ngữ nghĩa cũng như các phương pháp xác suất cho lý luận không chắc chắn (hoặc mờ) cũng đóng một vai trò hữu ích.
Hiểu cách tích hợp các chức năng khác nhau này vào lĩnh vực rộng lớn của “AI” là một nhiệm vụ khó khăn mà tất cả các bên quan tâm nên thực hiện. Một trong những nơi tốt nhất để tìm lời giải thích và làm rõ làTrung tâm khoa học dữ liệucổng thông tin và đặc biệt là các bài đăng trên blog của Vincent Granville, người thường xuyênlàm sáng tỏ sự khác biệtgiữa AI, học máy, học sâu và thống kê. Trở nên thông thạo về toàn bộ thông tin chi tiết của AI là một thành phần không thể thiếu để theo kịp hoặc đi trước bất kỳ xu hướng dược phẩm sinh học nào.
Thời gian đăng: 29-05-2018