Theo một nghiên cứu được công bố trênTế bào,các nhà nghiên cứu đã phát triển một chất ức chế đặc hiệu cho KRASG12C có tên là ARS-1602, có tác dụng gây ra sự thoái lui khối u ở chuột.
Tác giả chính, Matthew R Janes, Tiến sĩ, từ Wellspring Biosciences, lưu ý: “Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng in vivo rằng KRAS đột biến có thể được nhắm mục tiêu có chọn lọc và tiết lộ ARS-1620 là đại diện cho một thế hệ mới của chất ức chế đặc hiệu KRASG12C với tiềm năng điều trị đầy hứa hẹn”. San Diego, CA và các đồng nghiệp.
Đột biến KRAS là gen gây ung thư bị đột biến phổ biến nhất và nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng khoảng 30% khối u có chứa đột biến RAS. Đột biến KRAS cụ thể chiếm ưu thế trong các loại khối u cụ thể. Ví dụ, KRASG12C là đột biến chiếm ưu thế trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), và nó cũng được tìm thấy trong ung thư biểu mô tuyến tụy và đại trực tràng.
Bất chấp sự phổ biến và nhiều thập kỷ nghiên cứu nhấn mạnh KRAS đột biến là động lực chính gây ra khối u và kháng thuốc lâm sàng, KRAS đột biến vẫn là mục tiêu cứng đầu.
Một loạt các chiến lược đã cố gắng xác định các phân tử nhỏ nhắm vào KRAS, nhưng chúng đã dẫn đến sự ức chế hạn chế KRAS trong tế bào. Điều này thúc đẩy các tác giả thiết kế một hợp chất để cải thiện các chất ức chế đặc hiệu KRAS, bao gồm chất ức chế KRASG12C 2 túi (S-IIP) liên kết và phản ứng với trạng thái KRAS giới hạn GDP, nhốt nó ở dạng không hoạt động.
Để có hiệu quả, chất ức chế phải có hiệu lực cao và động học liên kết nhanh. Nó cũng phải có các đặc tính dược động học tối ưu để duy trì mức độ phơi nhiễm và thời gian đủ dài để nắm bắt được trạng thái không hoạt động gắn với GDP của KRAS trải qua chu kỳ nucleotide nhanh.
Các nhà nghiên cứu đã thiết kế và tổng hợp ARS-1620 với các đặc tính giống thuốc và cải thiện hiệu lực so với các hợp chất thế hệ đầu tiên. Hiệu quả và động học trên các dòng tế bào có alen đột biến sau đó được đánh giá để xác định xem liệu việc chiếm giữ mục tiêu để ức chế KRAS-GTP trong các khối u có đủ hay không.
Sự ức chế sự phát triển của tế bào cũng như khả năng xảy ra các phản ứng không đặc hiệu có thể cho thấy khả năng gây độc đã được đánh giá.
Cuối cùng, để đánh giá khả năng sử dụng mục tiêu trong cơ thể, ARS-1620 đường uống đã được dùng cho những con chuột có mô hình xenograft dưới da đã được thiết lập mang KRAS p.G12C dưới dạng một liều duy nhất hoặc hàng ngày trong 5 ngày.
Các nhà điều tra báo cáo rằng ARS-1620 đã ức chế đáng kể sự phát triển của khối u theo cách phụ thuộc vào liều lượng và thời gian với sự hồi phục khối u rõ rệt.
Trong năm mô hình xenograft của các dòng tế bào NSCLC ở chuột, tất cả các mô hình đều phản ứng sau hai đến ba tuần điều trị và bốn trong số năm mô hình cho thấy sự ức chế đáng kể sự phát triển của khối u. Ngoài ra, ARS-1620 được dung nạp tốt và không thấy có độc tính lâm sàng nào trong thời gian điều trị.
Các tác giả cho biết: “Nói chung, bằng chứng in vivo cho thấy ARS-1620 có hiệu quả rộng rãi khi sử dụng đơn lẻ trên các mô hình NSCLC cung cấp bằng chứng về khái niệm rằng một phần đáng kể bệnh nhân có đột biến p.G12C KRAS có thể được hưởng lợi từ các liệu pháp điều trị theo hướng KRASG12C”.
Họ nói thêm rằng ARS-1620 là chất ức chế phân tử nhỏ KRASG12C trực tiếp, có tác dụng mạnh, chọn lọc, khả dụng sinh học qua đường uống và dung nạp tốt.
Thời gian đăng: 22-05-2018