Перебуваючи під постійно зростаючим тиском конкуренції в складному економічному та технологічному середовищі, фармацевтичні та біотехнологічні компанії повинні постійно впроваджувати інновації у своїх програмах досліджень і розробок, щоб залишатися попереду.
Зовнішні інновації бувають у різних формах і походять з різних місць — від університетських лабораторій до приватних стартапів, що підтримуються венчурним капіталом, і контрактних дослідницьких організацій (CRO). Давайте перейдемо до огляду деяких із найвпливовіших дослідницьких трендів, які будуть «гарячими» у 2018 році та в подальшому, і підсумуємо деяких ключових гравців, які стимулюють інновації.
BioPharmaTrend підвів підсумки минулого рокукілька важливих тенденційвпливають на біофармацевтичну галузь, а саме: розвиток різних аспектів технологій редагування генів (переважно, CRISPR/Cas9); захоплюючий ріст у галузі імуноонкології (клітини CAR-T); збільшення уваги до дослідження мікробіомів; поглиблення інтересу до точної медицини; деякі важливі досягнення у відкритті антибіотиків; зростаючий інтерес до штучного інтелекту (ШІ) для відкриття/розробки ліків; суперечливе, але стрімке зростання в галузі медичного канабісу; і безперервне зосередження фармацевтичних компаній на залученні до моделей аутсорсингу науково-дослідних розробок для доступу до інновацій та досвіду.
Нижче наведено продовження цього огляду з кількома більш активними напрямками дослідження, доданими до списку, а також деякими розширеними коментарями щодо тенденцій, викладених вище — де це доречно.
1. Впровадження штучного інтелекту (ШІ) у фармакології та біотехнологіях
З огляду на весь ажіотаж навколо ШІ сьогодні, важко когось здивувати цією тенденцією у фармацевтичних дослідженнях. Однак слід зазначити, що компанії, які керуються штучним інтелектом, справді починають отримувати прихильність до великих фармацевтичних та інших провідних гравців у сфері науки про життя, завдяки численним партнерствам у дослідженнях і програмам співпраці –тутце список ключових угод на сьогодні, ітутце короткий огляд деяких помітних дій у сфері «ШІ для відкриття ліків» за останні кілька місяців.
Потенціал інструментів на основі штучного інтелекту зараз досліджується на всіх етапах відкриття та розробки ліків — від аналізу дослідницьких даних і допомоги в ідентифікації та перевірці цілей до допомоги у створенні нових провідних сполук і препаратів-кандидатів, а також прогнозування їхніх властивостей і ризиків. І, нарешті, програмне забезпечення на основі ШІ тепер може допомогти в плануванні хімічного синтезу для отримання цікавих сполук. ШІ також застосовується для планування доклінічних і клінічних випробувань і аналізу біомедичних і клінічних даних.
Крім цільового відкриття ліків, штучний інтелект застосовується в інших областях досліджень, наприклад, у програмах виявлення фенотипічних ліків — аналіз даних методів скринінгу високого вмісту.
З огляду на те, що стартапи, керовані штучним інтелектом, зосереджені на відкритті маломолекулярних ліків, існує також зацікавленість у застосуванні таких технологій для відкриття та розробки біопрепаратів.
2. Розширення хімічного простору для пошуку ліків
Життєво важливою частиною будь-якої програми з розробки лікарських засобів із невеликими молекулами є дослідження попадань — ідентифікація тих молекул початкової точки, які рушать у шлях до успішних ліків (хоча рідко вони виживають у цій подорожі) — за допомогою численних етапів оптимізації, перевірки та тестування.
Ключовим елементом дослідження попадань є доступ до розширеного та хімічно різноманітного простору молекул, схожих на ліки, з яких можна вибрати кандидатів, особливо для дослідження нової біології мішені. З огляду на те, що існуючі колекції сполук у руках фармацевтів були створені частково на основі дизайну малих молекул, націлених на відомі біологічні мішені, нові біологічні мішені вимагають нових конструкцій і нових ідей замість переробки надмірної кількості тієї самої хімії.
Слідуючи цій потребі, академічні лабораторії та приватні компанії створюють бази даних хімічних сполук, які значно перевищують ті, що доступні в типових колекціях сполук фармацевтичних компаній. Приклади включають базу даних віртуальних молекул GDB-17, що містить 166,4 мільярда молекул іФДБ-17з 10 мільйонів фрагментоподібних молекул до 17 важких атомів;ZINK– безкоштовна база даних комерційно доступних сполук для віртуального скринінгу, що містить 750 мільйонів молекул, у тому числі 230 мільйонів у 3D-форматах, готових до стикування; і нещодавня розробка синтетично доступного REAdily AvailabLe (REAL) хімічного простору Enamine — 650 мільйонів молекул, доступних для пошуку черезСПРАВЖНІЙ космічний навігаторпрограмне забезпечення та337 мільйонів молекул, доступних для пошуку(за схожістю) в EnamineStore.
Альтернативним підходом до доступу до нового хімічного простору, подібного до наркотиків, для дослідження попадань є використання бібліотечної технології, кодованої ДНК (DELT). Завдяки природі синтезу DELT «розділення та об’єднання» стає можливим створювати величезну кількість сполук економічно та за часом (від мільйонів до мільярдів сполук).тутце проникливий звіт про історичні передумови, концепції, успіхи, обмеження та майбутнє бібліотечної технології, закодованої ДНК.
3. Націлювання на РНК малими молекулами
Це гаряча тенденція в області відкриття ліків, яка постійно зростає: науковці, біотехнологічні стартапи та фармацевтичні компанії все активніше виявляють націлювання на РНК, хоча невизначеність також висока.
У живому організмі,ДНКзберігає інформацію длябілоксинтез іРНКвиконує інструкції, закодовані в ДНК, що веде до синтезу білка в рибосомах. Хоча більшість препаратів спрямовані на білки, відповідальні за захворювання, іноді цього недостатньо для придушення патогенних процесів. Здається розумною стратегією почати процес на ранніх стадіях і впливати на РНК ще до того, як білки були синтезовані, таким чином суттєво вплинувши на процес трансляції генотипу до небажаного фенотипу (прояв захворювання).
Проблема в тому, що РНК, як відомо, є жахливими мішенями для малих молекул — вони лінійні, але здатні незграбно скручуватися, згортатися або прилипати до себе, погано надаючи свою форму відповідним зв’язуючим кишеням для ліків. Крім того, на відміну від білків, вони складаються лише з чотирьох нуклеотидних будівельних блоків, що робить їх усі дуже схожими та складними для вибіркового націлювання малими молекулами.
однак,ряд останніх досягненьприпускають, що насправді можливо розробити схожі на ліки, біологічно активні малі молекули, спрямовані на РНК. Нові наукові відкриття спровокували золоту лихоманку для РНК –не менше десятка компаніймають програми, присвячені цьому, включно з великими фармацевтичними компаніями (Biogen, Merck, Novartis і Pfizer) і біотехнологічними стартапами, такими як Arrakis Therapeutics зРаунд серії A за 38 мільйонів доларіву 2017 році, а Expansion Therapeutics –$55 млн Серія А на початку 2018 року.
4. Відкриття нових антибіотиків
Зростає занепокоєння щодо зростання стійких до антибіотиків бактерій — супербактерій. Вони є причиною близько 700 000 смертей у всьому світі щороку, і згідно з оглядом уряду Великобританії, це число може різко зрости — до 10 мільйонів до 2050 року. Бактерії еволюціонують і розвивають стійкість до антибіотиків, які традиційно використовувалися з великим успіхом, а потім стають марно з часом.
Безвідповідальне призначення антибіотиків для лікування простих випадків у пацієнтів і широке використання антибіотиків у тваринництві ставлять під загрозу ситуацію, прискорюючи швидкість мутацій бактерій, роблячи їх стійкими до ліків із загрозливою швидкістю.
З іншого боку, відкриття антибіотиків було непривабливою сферою для фармацевтичних досліджень порівняно з розробкою більш «економічно доцільних» ліків. Ймовірно, це головна причина висихання нових класів антибіотиків, останній з яких був представлений більше тридцяти років тому.
Сьогодні відкриття антибіотиків стає все більш привабливим завдяки деяким позитивним змінам у регуляторному законодавстві, які стимулюють фармацевтику вкладати гроші в програми відкриття антибіотиків, а венчурних інвесторів — у біотехнологічні стартапи, що розробляють перспективні антибактеріальні ліки. У 2016 році один із нас (AB)розглянув стан відкриття антибіотиківі узагальнив деякі з перспективних стартапів у космосі, зокрема Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics і Entasis Therapeutics.
Примітно, що одним із найбільш захоплюючих останніх проривів у сфері антибіотиків євідкриття тейксобактинуі його аналогів у 2015 році групою вчених під керівництвом доктора Кіма Льюїса, директора Центру виявлення антимікробних засобів Північно-східного університету. Вважається, що цей потужний новий клас антибіотиків здатний протистояти розвитку стійкості бактерій проти нього. Минулого року дослідники з Університету Лінкольна успішно розробили синтезовану версію тейксобактину, зробивши важливий крок вперед.
Тепер дослідники з Сінгапурського науково-дослідного інституту очей показали, що синтетична версія препарату може успішно вилікувати кератит Staphylococcus aureus на моделях живих мишей; раніше активність тейксобактину була продемонстрована лише in vitro. Завдяки цим новим відкриттям тейксобактин потребуватиме ще 6-10 років розробки, щоб стати препаратом, який зможуть використовувати лікарі.
Після відкриття тейксобактину в 2015 році з’явилося ще одне нове сімейство антибіотиків під назвою малацидини.розкрито на початку 2018 року. Це відкриття все ще знаходиться на ранніх стадіях і не настільки розвинене, як останні дослідження тейксобактину
5. Фенотиповий скринінг
Кредит зображення:SciLifeLab
У 2011 році автори Девід Свінні та Джейсон Ентоніопублікували результати своїх дослідженьпро те, як були відкриті нові ліки між 1999 і 2008 роками, відкривши той факт, що значно більше перших у своєму класі препаратів з малими молекулами було насправді виявлено за допомогою фенотипічного скринінгу, ніж цільових підходів (28 схвалених препаратів проти 17 відповідно) — і це ще більше вражає, якщо взяти до уваги, що саме цільовий підхід був основним упором протягом зазначеного періоду.
Цей впливовий аналіз спровокував відродження парадигми фенотипового відкриття ліків з 2011 року — як у фармацевтичній промисловості, так і в наукових колах. Нещодавно вчені Novartisпровели оглядНинішній стан цієї тенденції та дійшов висновку, що, незважаючи на те, що науково-дослідні фармацевтичні організації зіткнулися зі значними проблемами з фенотипічним підходом, за останні 5 років спостерігається зменшення кількості цільових скринінгів і збільшення фенотипічних підходів. Швидше за все, ця тенденція збережеться далеко після 2018 року.
Важливо, що окрім простого порівняння фенотипових і цільових підходів, існує чітка тенденція до більш складних клітинних аналізів, як-от перехід від безсмертних клітинних ліній до первинних клітин, клітин пацієнтів, спільних культур і 3D-культур. Експериментальна установка також стає дедалі складнішою, виходячи далеко за межі однофакторних зчитувань у бік спостереження змін у субклітинних компартментах, аналізу окремих клітин і навіть візуалізації клітин.
6. Органи (тіло)-на-чіпі
Мікрочіпи, вкриті живими людськими клітинами, можуть революціонізувати розробку ліків, моделювання хвороб і персоналізовану медицину. Ці мікрочіпи, які називаються «органи на чіпах», є потенційною альтернативою традиційним тестам на тваринах. Зрештою, повне з’єднання систем — це спосіб отримати всю систему «тіло-на-чіпі», ідеальну для виявлення ліків, тестування й перевірки препаратів-кандидатів.
Зараз ця тенденція є великою справою у сфері відкриття та розробки ліків, і ми вже висвітлювали поточний стан і контекст парадигми «орган-на-чипі» в останнійміні-огляд.
У той час як 6-7 років тому існувало багато скепсису, коли перспективи на цю сферу були сформульовані ентузіастами. Однак сьогодні критики, здається, повністю відступили. Не тільки регуляторні та фінансові органиприйняв концепцію, але зараз все частішеусиновленийяк платформу для дослідження ліків як у фармацевтичних, так і в академічних колах. Понад два десятки систем органів представлені в системах на чіпі. Докладніше про цетут.
7. Біодрук
Сфера біодруку тканин і органів людини стрімко розвивається і, безсумнівно, майбутнє медицини. Заснована на початку 2016 року,Cellinkє однією з перших компаній у світі, яка запропонувала біочорнило для 3D-друку – рідину, яка забезпечує життя та ріст людських клітин. Зараз компанія займається біодруком частин тіла — носів і вух, в основному для тестування ліків і косметики. Він також друкує кубики, що дозволяє дослідникам «грати» з клітинами людських органів, наприклад печінки.
Cellink нещодавно уклав партнерські відносини з CTI Biotech, французькою медичною компанією, що спеціалізується на виробництві ракових тканин, з метою істотного просування в галузі дослідження раку та відкриття ліків.
Молодий біотехнологічний стартап по суті допоможе CTI у 3D-друкі копій ракових пухлин шляхом змішування біочорнила Cellink із зразком ракових клітин пацієнта. Це допоможе дослідникам у визначенні нових методів лікування конкретних типів раку.
Ще один біотехнологічний стартап, що розробляє технологію 3D-друку для друку біологічних матеріалів, — компанія OxSyBio, що входить до складу Оксфордського університету.щойно отримав 10 мільйонів фунтів стерлінгіву фінансуванні серії А.
Хоча 3D-біодрук є надзвичайно корисною технологією, він є статичним і неживим, оскільки враховує лише початковий стан надрукованого об’єкта. Більш просунутий підхід полягає у включенні «часу» як четвертого виміру в друковані біооб’єкти (так званий «4D-біодрук»), що робить їх здатними змінювати свої форми або функціональні можливості з часом, коли нав’язується зовнішній стимул.тутце проникливий огляд 4D біодруку.
Закриття перспективи
Навіть без глибокого занурення в кожну з головних тенденцій, щойно описано, має стати очевидним, що ШІ братиме все більшу участь у діях. Усі ці нові галузі біофармацевтичних інновацій стали орієнтованими на великі дані. Ця обставина сама по собі передбачає першорядну роль штучного інтелекту, зазначаючи також, як постскриптум до цього висвітлення теми, що штучний інтелект включає численні аналітичні та числові інструменти, які постійно розвиваються. Застосування штучного інтелекту у відкритті ліків і на ранніх стадіях розробки здебільшого спрямоване на розкриття прихованих закономірностей і висновків, що з’єднують причини та наслідки, які інакше неможливо ідентифікувати чи зрозуміти.
Таким чином, підмножина інструментів штучного інтелекту, які використовуються у фармацевтичних дослідженнях, більш доречно підпадає під назву «машинний інтелект» або «машинне навчання». Вони можуть перебувати як під наглядом людини, як у класифікаторах і статистичних методах навчання, так і без нагляду у своїй внутрішній роботі, як у реалізації різних типів штучних нейронних мереж. Мовна та семантична обробка та ймовірнісні методи для невизначених (або нечітких) міркувань також відіграють корисну роль.
Розуміння того, як ці різні функції можуть бути інтегровані в широку дисципліну «ШІ», є складним завданням, яке повинні взяти на себе всі зацікавлені сторони. Одним із найкращих місць для пошуку пояснень і роз’яснень єData Science Centralі особливо дописи в блозі Вінсента Гранвіля, який регулярноз'ясовує відмінностіміж штучним інтелектом, машинною адаптацією, глибоким навчанням і статистикою. Ознайомлення з тонкощами штучного інтелекту в цілому є невід’ємною складовою бути в курсі або випереджати будь-які тенденції біофармацевтики.
Час розміщення: 29 травня 2018 р