Відповідно до дослідження, опублікованого вклітинка,Дослідники розробили специфічний інгібітор KRASG12C під назвою ARS-1602, який індукував регресію пухлини у мишей.
«Це дослідження надає in vivo докази того, що мутантний KRAS можна вибірково націлити, і показує, що ARS-1620 представляє нове покоління специфічних інгібіторів KRASG12C з багатообіцяючим терапевтичним потенціалом», — зазначив провідний автор, доктор філософії Метью Р. Джейнс з Wellspring Biosciences у Сан-Дієго, Каліфорнія, та колеги.
Мутації KRAS є найбільш часто мутованим онкогеном, і попередні дослідження показали, що приблизно 30% пухлин містять мутації RAS. Специфічні мутації KRAS домінують у певних типах пухлин. Наприклад, KRASG12C є переважною мутацією в недрібноклітинному раку легенів (НДРЛ), а також у аденокарциномах підшлункової та прямої кишки.
Незважаючи на поширеність і десятиліття досліджень, що висвітлюють мутантний KRAS як головний рушійний фактор пухлиногенезу та клінічної резистентності, мутантний KRAS був упертою мішенню.
Різні стратегії намагалися ідентифікувати невеликі молекули, які націлені на KRAS, але вони призвели до обмеженого пригнічення KRAS у клітинах. Це спонукало авторів розробити сполуку для вдосконалення специфічних інгібіторів KRAS, включаючи інгібітори KRASG12C типу Switch 2 pocket (S-IIP), які зв’язуються зі зв’язаним GDP станом KRAS і реагують із ним, затримуючи його в неактивній конформації.
Щоб бути ефективним, інгібітор повинен мати високу ефективність і швидку кінетику зв’язування. Він також повинен мати оптимальні фармакокінетичні властивості, щоб підтримувати експозицію та тривалість протягом достатньо тривалого часу, щоб зафіксувати зв’язаний з GDP неактивний стан KRAS, який проходить швидкий нуклеотидний цикл.
Дослідники розробили та синтезували ARS-1620 із властивостями, подібними до ліків, і покращили ефективність порівняно з сполуками першого покоління. Потім оцінювали ефективність і кінетику між клітинними лініями з мутантним алелем, щоб визначити, чи достатньо зайнятості мішені для інгібування KRAS-GTP у пухлинах.
Було оцінено пригнічення росту клітин, а також можливість неспецифічних реакцій, які можуть вказувати на потенційну токсичність.
Нарешті, щоб оцінити зайнятість мішені in vivo, ARS-1620 перорально вводили мишам із встановленими моделями підшкірного ксенотрансплантата, що несуть KRAS p.G12C, у вигляді одноразової дози або щодня протягом 5 днів.
Дослідники повідомили, що ARS-1620 значно пригнічує ріст пухлини залежно від дози та часу з помітною регресією пухлини.
У п’яти моделях ксенотрансплантата клітинних ліній НДКРЛ у мишей усі моделі відповіли після двох-трьох тижнів лікування, і чотири з п’яти продемонстрували значне пригнічення росту пухлини. Крім того, ARS-1620 добре переносився без клінічної токсичності протягом періоду лікування.
«У сукупності докази in vivo того, що ARS-1620 в цілому ефективний як єдиний агент на моделях НМРЛ, є доказом того, що значна частина пацієнтів з мутаціями p.G12C KRAS може отримати користь від терапії, спрямованої на KRASG12C», — заявили автори.
Вони додали, що ARS-1620 є прямим інгібітором малої молекули KRASG12C, який є потужним, селективним, біодоступним при пероральному прийомі та добре переноситься.
Час розміщення: 22 травня 2018 р