Sa ilalim ng patuloy na pagtaas ng presyon upang makipagkumpitensya sa isang mapaghamong pang-ekonomiya at teknolohikal na kapaligiran, ang mga parmasyutiko at biotech na kumpanya ay dapat na patuloy na magbago sa kanilang mga programa sa R&D upang manatiling nangunguna sa laro.
Ang mga panlabas na inobasyon ay may iba't ibang anyo at nagmumula sa iba't ibang lugar — mula sa mga laboratoryo ng unibersidad, hanggang sa mga pribadong venture capital-backed startup at mga contract research organization (CRO). Suriin natin ang ilan sa mga pinaka-maimpluwensyang trend ng pananaliksik na magiging "mainit" sa 2018 at higit pa, at ibuod ang ilan sa mga pangunahing manlalaro na nagtutulak ng mga pagbabago.
Noong nakaraang taon BioPharmaTrend summarizedilang mahahalagang usonakakaapekto sa industriya ng biopharmaceutical, katulad ng: isang pagsulong ng iba't ibang aspeto ng mga teknolohiya sa pag-edit ng gene (pangunahin, CRISPR/Cas9); isang kamangha-manghang paglaki sa lugar ng immuno-oncology (CAR-T cells); isang pagtaas ng pagtuon sa microbiome research; lumalalim na interes sa precision medicine; ilang mahahalagang pagsulong sa pagtuklas ng antibiotics; isang lumalagong kaguluhan tungkol sa artificial intelligence (AI) para sa pagtuklas/pag-unlad ng droga; isang kontrobersyal ngunit mabilis na paglago sa larangan ng medikal na cannabis; at patuloy na pagtutok ng pharma sa pagsali sa mga modelo ng R&D outsourcing para ma-access ang mga inobasyon at kadalubhasaan.
Nasa ibaba ang pagpapatuloy ng pagsusuring ito na may ilang mas aktibong bahagi ng pananaliksik na idinagdag sa listahan, at ilang pinahabang komentaryo sa mga uso na nakabalangkas sa itaas — kung saan nauugnay.
1. Pag-ampon ng Artificial Intelligence (AI) ng pharma at biotech
Sa lahat ng hype sa paligid ng AI ngayon, mahirap sorpresahin ang sinuman sa trend na ito sa pharmaceutical research. Gayunpaman, dapat tandaan na ang mga kumpanyang hinimok ng AI ay talagang nagsisimulang makakuha ng traksyon sa malalaking pharma at iba pang nangungunang mga manlalaro ng life science, na may maraming mga pakikipagsosyo sa pananaliksik at mga collaborative na programa -ditoay isang listahan ng mga pangunahing deal sa ngayon, atditoay isang maikling pagsusuri ng ilang kapansin-pansing aktibidad sa espasyo ng “AI para sa pagtuklas ng droga” sa nakalipas na ilang buwan.
Ang potensyal ng mga tool na nakabatay sa AI ay ginalugad na ngayon sa lahat ng yugto ng pagtuklas at pag-unlad ng droga — mula sa pagmimina ng data ng pananaliksik at pagtulong sa pagtukoy at pagpapatunay ng target, hanggang sa pagtulong sa pagbuo ng mga nobelang lead compound at mga kandidato sa droga, at paghula sa kanilang mga katangian at panganib. At sa wakas, ang software na nakabatay sa AI ay nakakatulong na ngayon sa pagpaplano ng chemical synthesis upang makakuha ng mga compound ng interes. Inilapat din ang AI sa pagpaplano ng mga pre-clinical at klinikal na pagsubok at pagsusuri ng biomedical at klinikal na data.
Higit pa sa pagtuklas ng gamot na nakabatay sa target, inilalapat ang AI sa iba pang lugar ng pagsasaliksik, halimbawa, sa mga programa sa pagtuklas ng phenotypic na gamot — nagsusuri ng data mula sa mga paraan ng pagsusuri ng mataas na nilalaman.
Sa pangunahing pagtutok ng mga startup na hinimok ng AI sa pagtuklas ng maliit na molekula ng gamot, mayroon ding interes sa paglalapat ng mga naturang teknolohiya para sa pagtuklas at pag-unlad ng biologics.
2. Pagpapalawak ng kemikal na espasyo para sa pagtuklas ng gamot
Ang isang mahalagang bahagi ng anumang maliit na molekula na programa sa pagtuklas ng gamot ay ang hit exploration — pagkilala sa mga simulang molekula na iyon na magsisimula sa isang paglalakbay patungo sa matagumpay na mga gamot (gayunpaman, bihira silang makaligtas sa paglalakbay na ito) — sa pamamagitan ng maraming mga yugto ng pag-optimize, pagpapatunay at pagsubok.
Ang pangunahing elemento ng paggalugad ng hit ay ang pag-access sa isang pinalawak at magkakaibang kemikal na espasyo ng mga molekula tulad ng gamot na mapagpipilian ng mga kandidato, lalo na, para sa pagsisiyasat ng nobelang target na biology. Dahil ang mga kasalukuyang koleksyon ng tambalang nasa kamay ng pharma ay binuo sa bahagi batay sa maliliit na disenyo ng molekula na nagta-target sa mga kilalang biological na target, ang mga bagong biological na target ay nangangailangan ng mga bagong disenyo at bagong ideya, sa halip na i-recycle nang labis ang parehong chemistry.
Kasunod ng pangangailangang ito, ang mga akademikong lab at pribadong kumpanya ay gumagawa ng mga database ng mga compound ng kemikal na higit pa sa kung ano ang magagamit sa mga karaniwang koleksyon ng tambalang kumpanya ng parmasyutiko. Kasama sa mga halimbawa ang GDB-17 database ng mga virtual na molekula na naglalaman ng 166,4 bilyong molekula atFDB-17ng 10 milyong fragment-like molecule na may hanggang 17 mabibigat na atomo;ZINK– isang libreng database ng mga compound na available sa komersyo para sa virtual na screening, na naglalaman ng 750 milyong molekula, kabilang ang 230 milyon sa mga 3D na format na handa para sa docking; at isang kamakailang pag-unlad ng synthetically accessible REadily AvailabLe (REAL) chemical space ng Enamine — 650 milyong molekula na mahahanap sa pamamagitan ngTUNAY na Space Navigatorsoftware, at337 milyong molekula na mahahanap(sa pamamagitan ng pagkakatulad) sa EnamineStore.
Ang isang alternatibong diskarte upang ma-access ang bagong espasyo ng kemikal na tulad ng droga para sa hit exploration ay ang paggamit ng DNA-encoded library technology (DELT). Dahil sa likas na "split-and-pool" ng DELT synthesis, nagiging posible na gumawa ng malaking bilang ng mga compound sa isang cost-at time-efficient na paraan (milyon hanggang bilyun-bilyong compound).Ditoay isang insightful na ulat sa makasaysayang background, konsepto, tagumpay, limitasyon, at kinabukasan ng DNA-encoded library technology.
3. Pag-target sa RNA na may maliliit na molekula
Ito ay isang mainit na trend sa lugar ng pagtuklas ng gamot na may patuloy na lumalagong kaguluhan: ang mga akademya, mga biotech na startup at mga kumpanya ng parmasyutiko ay lalong aktibo tungkol sa pag-target sa RNA, bagama't mataas din ang kawalan ng katiyakan.
Sa buhay na organismo,DNAnag-iimbak ng impormasyon para saprotinasynthesis atRNAisinasagawa ang mga tagubiling naka-encode sa DNA na humahantong sa synthesis ng protina sa mga ribosom. Habang ang karamihan ng mga gamot ay nakadirekta sa pag-target sa mga protina na responsable para sa isang sakit, minsan hindi ito sapat upang sugpuin ang mga pathogenic na proseso. Tila isang matalinong diskarte na magsimula nang mas maaga sa proseso at maimpluwensyahan ang RNA bago pa man ma-synthesize ang mga protina, samakatuwid ay malaki ang impluwensya sa proseso ng pagsasalin ng genotype sa hindi gustong phenotype (pagpapakita ng sakit).
Ang problema ay, ang mga RNA ay kilalang-kilalang kahila-hilakbot na mga target para sa mga maliliit na molekula - ang mga ito ay linear, ngunit magagawang i-twist, tiklop, o dumikit sa sarili nito, hindi maganda ang pagpapahiram ng hugis nito sa angkop na mga bulsang nagbubuklod para sa mga gamot. Bukod pa rito, kabaligtaran sa mga protina, binubuo sila ng apat na bloke ng pagbuo ng nucleotide na ginagawa silang lahat ay halos magkapareho at mahirap para sa pumipili na pag-target ng maliliit na molekula.
gayunpaman,ilang mga kamakailang pagsulongIminumungkahi na talagang posible na bumuo ng tulad ng droga, biologically active na maliliit na molekula na nagta-target ng RNA. Ang mga bagong siyentipikong pananaw ay nag-udyok ng isang ginintuang pagmamadali para sa RNA -kahit isang dosenang kumpanyamay mga programang nakatuon dito, kabilang ang malaking pharma (Biogen, Merck, Novartis, at Pfizer), at mga biotech na startup tulad ng Arrakis Therapeutics na may$38M Series A roundnoong 2017, at Expansion Therapeutics -$55M Serye A noong unang bahagi ng 2018.
4. Mga bagong natuklasang antibiotic
Mayroong lumalaking pag-aalala tungkol sa pagtaas ng antibiotic-resistant bacteria — mga superbug. Sila ang may pananagutan sa humigit-kumulang 700,000 pagkamatay sa buong mundo bawat taon, at ayon sa pagsusuri ng gobyerno ng UK ang bilang na ito ay maaaring tumaas nang husto — hanggang 10 milyon pagsapit ng 2050. Ang mga bakterya ay nag-evolve at nagkakaroon ng resistensya sa mga antibiotic na tradisyonal na ginagamit nang may malaking tagumpay, at pagkatapos ay nagiging walang silbi sa oras.
Ang iresponsableng reseta ng mga antibiotic upang gamutin ang mga simpleng kaso sa mga pasyente at ang malawakang paggamit ng mga antibiotic sa pagsasaka ng mga hayop ay nagdudulot ng panganib sa sitwasyon sa pamamagitan ng pagpapabilis ng rate ng bacterial mutations, na nagiging sanhi ng mga ito na lumalaban sa mga gamot nang may alarma na bilis.
Sa kabilang banda, ang pagtuklas ng mga antibiotic ay isang hindi kaakit-akit na lugar para sa pagsasaliksik sa parmasyutiko, kumpara sa pagbuo ng higit pang mga 'maaaring pang-ekonomiyang' gamot. Ito marahil ang pangunahing dahilan sa likod ng pagkatuyo ng pipeline ng mga nobelang klase ng antibyotiko, na ang huli ay ipinakilala mahigit tatlumpung taon na ang nakalilipas.
Sa ngayon, ang pagtuklas ng antibiotics ay nagiging mas kaakit-akit na lugar dahil sa ilang kapaki-pakinabang na pagbabago sa regulatory legislature, pagpapasigla sa pharma na magbuhos ng pera sa mga antibiotics discovery programs, at pakikipagsapalaran sa mga mamumuhunan — sa mga biotech na startup na bumubuo ng mga promising antibacterial na gamot. Noong 2016, isa sa amin (AB)nirepaso ang estado ng pagtuklas ng gamot na antibioticsat buod ng ilan sa mga promising startup sa espasyo, kabilang ang Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics, at Entasis Therapeutics.
Kapansin-pansin, ang isa sa mga kapana-panabik na kamakailang mga tagumpay sa espasyo ng antibiotics ay angpagtuklas ng Teixobactinat ang mga analog nito noong 2015 ng isang grupo ng mga siyentipiko na pinamumunuan ni Dr. Kim Lewis, Direktor ng Antimicrobial Discovery Center sa Northeastern University. Ang makapangyarihang bagong klase ng antibiotics na ito ay pinaniniwalaan na makatiis sa pagbuo ng bacterial resistance laban dito. Noong nakaraang taon, ang mga mananaliksik mula sa Unibersidad ng Lincoln ay matagumpay na nakabuo ng isang synthesized na bersyon ng teixobactin, na gumagawa ng isang mahalagang hakbang pasulong.
Ngayon ang mga mananaliksik mula sa Singapore Eye Research Institute ay nagpakita na ang sintetikong bersyon ng gamot ay maaaring matagumpay na pagalingin ang Staphylococcus aureus keratitis sa mga live na modelo ng mouse; bago ang aktibidad ng teixobactin ay ipinakita lamang sa vitro. Sa mga bagong natuklasang ito, ang teixobactin ay mangangailangan ng isa pang 6-10 taon ng pag-unlad upang maging isang gamot na magagamit ng mga doktor.
Mula noong natuklasan ang teixobactin noong 2015, isa pang bagong pamilya ng mga antibiotic na tinatawag na malacidins angipinahayag noong unang bahagi ng 2018. Ang pagtuklas na ito ay nasa maagang yugto pa rin, at hindi halos kasing-unlad ng pinakabagong pananaliksik sa teixobactin
5. Phenotypic screening
Credit ng larawan:SciLifeLab
Noong 2011 ang mga may-akda na sina David Swinney at Jason Anthonynai-publish na mga resulta ng kanilang mga natuklasantungkol sa kung paano natuklasan ang mga bagong gamot sa pagitan ng 1999 at 2008 na nagbubunyag ng katotohanang higit pa sa mga first-in-class na maliliit na molekula na gamot ang aktwal na natuklasan gamit ang phenotypic screening kaysa sa mga diskarteng nakabatay sa target (28 na inaprubahang gamot kumpara sa 17, ayon sa pagkakabanggit) — at ito ay mas kapansin-pansin na isinasaalang-alang na ito ay nakabatay sa target na diskarte na naging pangunahing pokus sa panahong nakasaad.
Ang maimpluwensyang pagsusuri na ito ay nag-trigger ng muling pagsilang ng phenotypic na paradigma sa pagtuklas ng gamot mula noong 2011 — kapwa sa industriya ng parmasyutiko at sa akademya. Kamakailan, ang mga siyentipiko sa Novartisnagsagawa ng pagsusuring kasalukuyang kalagayan ng trend na ito at nagkaroon ng konklusyon na, habang ang mga organisasyon ng pananaliksik sa pharma ay nakatagpo ng mga malalaking hamon sa phenotypic na diskarte, mayroong bumababa na bilang ng mga screen na nakabatay sa target at isang pagtaas ng mga phenotypic approach sa nakalipas na 5 taon. Malamang, magpapatuloy ang trend na ito nang higit pa sa 2018.
Ang mahalaga, higit pa sa paghahambing ng phenotypic at target based approach, mayroong malinaw na trend patungo sa mas kumplikadong cellular assays, tulad ng pagpunta mula sa imortal na mga linya ng cell patungo sa mga pangunahing cell, mga pasyenteng cell, co-culture, at 3D na kultura. Ang pang-eksperimentong setup ay nagiging mas sopistikado, na lumalampas sa univariate readouts patungo sa pag-obserba ng mga pagbabago sa mga subcellular compartment, single-cell analysis at kahit na cell imaging.
6. Mga organo (katawan)-sa-isang-chip
Maaaring baguhin ng mga microchip na may linya ng mga buhay na selula ng tao ang pagbuo ng gamot, pagmomodelo ng sakit at personalized na gamot. Ang mga microchip na ito, na tinatawag na 'organs-on-chips', ay nag-aalok ng potensyal na alternatibo sa tradisyonal na pagsubok sa hayop. Sa huli, ang pagkonekta sa mga system nang buo ay isang paraan upang magkaroon ng buong "body-on-a-chip" na sistema na perpekto para sa pagtuklas ng droga at pagsubok at pagpapatunay ng kandidato sa droga.
Malaking bagay na ngayon ang kalakaran na ito sa pagtuklas ng droga at pag-unlad na espasyo at nasaklaw na natin ang kasalukuyang katayuan at konteksto ng paradigm na "organ-on-a-chip" sa isang kamakailangmini-review.
Habang umiral ang maraming pag-aalinlangan mga 6-7 taon na ang nakalilipas, nang ang mga pananaw sa larangan ay ipinahayag ng mga masigasig na nag-aampon. Ngayon, gayunpaman, ang mga kritiko ay lumilitaw na ganap na umatras. Hindi lamang may mga ahensya ng regulasyon at pagpopondoniyakap ang konsepto, ngunit ito ay dumarami na ngayonpinagtibaybilang isang platform ng pananaliksik sa gamot ng parehong pharma at academia. Mahigit sa dalawang dosenang organ system ang kinakatawan sa mga on-chip system. Magbasa pa tungkol ditodito.
7. Bioprinting
Ang lugar ng bioprinting ng mga tisyu at organo ng tao ay mabilis na umuunlad at ito, walang alinlangan, ang kinabukasan ng medisina. Itinatag noong unang bahagi ng 2016,Cellinkay isa sa mga unang kumpanya sa mundo na nag-aalok ng 3D printable bioink - isang likido na nagbibigay-daan sa buhay at paglaki ng mga selula ng tao. Ngayon ang kumpanya ay nagbi-bioprint ng mga bahagi ng katawan — mga ilong at tainga, pangunahin para sa pagsusuri ng mga gamot at mga pampaganda. Nagpi-print din ito ng mga cube na nagbibigay-daan sa mga mananaliksik na "maglaro" sa mga selula mula sa mga organo ng tao tulad ng mga atay.
Kamakailan ay nakipagsosyo ang Cellink sa CTI Biotech, isang French medtech na kumpanya na dalubhasa sa paggawa ng mga tissue ng kanser, upang lubos na isulong ang larangan ng pananaliksik sa kanser at pagtuklas ng gamot.
Ang batang biotech startup ay mahalagang makakatulong sa CTI sa 3D na pag-print ng mga replika ng mga tumor ng kanser, sa pamamagitan ng paghahalo ng bioink ng Cellink sa isang sample ng mga selula ng kanser ng pasyente. Makakatulong ito sa mga mananaliksik sa pagtukoy ng mga bagong paggamot laban sa mga partikular na uri ng kanser.
Isa pang biotech startup na bumubuo ng 3D printing technology para sa pag-print ng mga biological na materyales — isang Oxford University spinout company, OxSyBio, nanakakuha lang ng £10msa Series A financing.
Habang ang 3D bioprinting ay isang lubhang kapaki-pakinabang na teknolohiya, ito ay static at walang buhay dahil isinasaalang-alang lamang nito ang paunang estado ng naka-print na bagay. Ang isang mas advanced na diskarte ay upang isama ang "oras" bilang ang ika-apat na dimensyon sa mga naka-print na bio-object (tinatawag na "4D bioprinting"), na nagbibigay sa kanila ng kakayahang baguhin ang kanilang mga hugis o functionality sa oras kapag ang isang panlabas na stimulus ay ipinataw.Ditoay isang insightful na pagsusuri sa 4D bioprinting.
Pangwakas na pananaw
Kahit na walang malalim na pagsisid sa bawat isa sa mga nangungunang trend na inilarawan lamang, dapat itong maging maliwanag na ang AI ay gagawa ng patuloy na dumaraming bahagi ng pagkilos. Ang lahat ng mga bagong lugar na ito ng biopharma innovation ay naging malaking data centric. Ang sitwasyong ito mismo ay nagpapahiwatig ng isang pangunahing papel para sa AI, na binabanggit din, bilang isang postscript sa saklaw na ito ng paksa, na ang AI ay binubuo ng maramihang, analytical at numerical na tool na patuloy na sumasailalim sa ebolusyon. Ang mga aplikasyon ng AI sa pagtuklas ng droga at pag-unlad sa maagang yugto ay para sa karamihan ay naka-target sa pag-alis ng mga nakatagong pattern at mga hinuha na nag-uugnay sa mga sanhi at epekto kung hindi man ay hindi makikilala o mauunawaan.
Kaya, ang subset ng AI tool na ginagamit sa pharmaceutical research ay mas naaangkop sa ilalim ng moniker ng "machine intelligence" o "machine learning". Ang mga ito ay maaaring parehong pinangangasiwaan ng patnubay ng tao, tulad ng sa mga classifier at mga pamamaraan sa pag-aaral ng istatistika, o hindi pinangangasiwaan sa kanilang panloob na mga gawain tulad ng sa pagpapatupad ng iba't ibang uri ng mga artipisyal na neural network. Ang pagpoproseso ng wika at semantiko at mga probabilistikong pamamaraan para sa hindi tiyak (o malabo) na pangangatwiran ay gumaganap din ng isang kapaki-pakinabang na papel.
Ang pag-unawa kung paano maisasama ang iba't ibang mga function na ito sa malawak na disiplina ng "AI" ay isang nakakatakot na gawain na dapat gawin ng lahat ng interesadong partido. Isa sa mga pinakamagandang lugar para maghanap ng mga paliwanag at paglilinaw ay angData Science Centralportal at lalo na ang mga post sa blog ni Vincent Granville, na regularnililinaw ang mga pagkakaibasa pagitan ng AI, machine leaning, deep learning, at statistics. Ang pagiging marunong sa mga pasikot-sikot ng AI sa kabuuan ay isang kailangang-kailangan na bahagi ng pagpapanatiling abreast o nangunguna sa anumang mga uso sa biopharma.
Oras ng post: Mayo-29-2018