Ayon sa isang pag-aaral na inilathala sacell,ang mga mananaliksik ay nakabuo ng isang partikular na inhibitor para sa KRASG12C na tinatawag na ARS-1602 na nag-udyok ng pagbabalik ng tumor sa mga daga.
"Ang pag-aaral na ito ay nagbibigay ng katibayan sa vivo na ang mutant KRAS ay maaaring piliing i-target, at ipinapakita ang ARS-1620 bilang kumakatawan sa isang bagong henerasyon ng mga inhibitor na tukoy sa KRASG12C na may promising therapeutic potential," sabi ng nangungunang may-akda, Matthew R Janes, PhD, mula sa Wellspring Biosciences sa San Diego, CA, at mga kasamahan.
Ang mga mutation ng KRAS ay ang pinakakaraniwang mutated oncogene at ipinakita ng naunang pananaliksik na humigit-kumulang 30% ng mga tumor ang naglalaman ng mga mutation ng RAS. Ang mga partikular na mutasyon ng KRAS ay nangingibabaw sa loob ng mga partikular na uri ng tumor. Halimbawa, ang KRASG12C ay isang nangingibabaw na mutation sa non-small cell lung cancer (NSCLC), at ito ay matatagpuan din sa pancreatic at colorectal adenocarcinomas.
Sa kabila ng paglaganap at mga dekada ng pananaliksik na nagpapakita ng mutant KRAS bilang isang sentral na driver ng tumorigenesis at klinikal na paglaban, ang mutant KRAS ay naging isang matigas na target.
Sinubukan ng iba't ibang mga diskarte na kilalanin ang mga maliliit na molekula na nagta-target ng KRAS, ngunit nagresulta ito sa limitadong pagsugpo sa KRAS sa mga cell. Ito ang nag-udyok sa mga may-akda na magdisenyo ng isang tambalan upang mapabuti ang mga inhibitor na partikular sa KRAS, kabilang ang mga switch 2 pocket (S-IIP) na mga inhibitor ng KRASG12C na nagbubuklod at tumutugon sa estado ng KRAS na nakatali sa GDP, na tinatakpan ito sa isang hindi aktibong pagbabago.
Upang maging epektibo, ang inhibitor ay dapat na may mataas na potency at mabilis na binding kinetics. Dapat din itong magkaroon ng pinakamainam na mga katangian ng pharmacokinetic upang mapanatili ang pagkakalantad at tagal para sa isang mahabang panahon upang makuha ang GDP-bound na hindi aktibong estado ng KRAS na sumasailalim sa isang mabilis na nucleotide cycle.
Ang mga investigator ay nagdisenyo at nag-synthesize ng ARS-1620 na may mga katangiang tulad ng droga, at pinahusay ang potency sa mga first-generation compound. Ang pagiging epektibo at kinetics sa mga linya ng cell na may mutant allele ay pagkatapos ay nasuri upang matukoy kung ang target na occupancy upang pigilan ang KRAS-GTP sa mga tumor ay sapat.
Ang pagsugpo sa paglaki ng cell, pati na rin ang posibilidad ng mga di-tiyak na reaksyon na maaaring magpahiwatig ng potensyal para sa toxicity, ay nasuri.
Sa wakas, upang masuri ang target na occupancy sa vivo, ang oral ARS-1620 ay ibinigay sa mga daga na may itinatag na mga subcutaneous xenograft na modelo na may KRAS p.G12C bilang isang solong dosis, o araw-araw sa loob ng 5 araw.
Iniulat ng mga investigator na ang ARS-1620 ay makabuluhang humadlang sa paglaki ng tumor sa isang paraan na umaasa sa dosis at oras na may markang pagbabalik ng tumor.
Sa limang mga modelo ng xenograft ng mga linya ng cell ng NSCLC sa mga daga, ang lahat ng mga modelo ay tumugon pagkatapos ng dalawa hanggang tatlong linggo ng paggamot, at apat sa limang nagpakita ng makabuluhang pagsugpo sa paglaki ng tumor. Bilang karagdagan, ang ARS-1620 ay mahusay na disimulado nang walang naobserbahang klinikal na toxicity sa panahon ng paggamot.
"Sa kabuuan, ang in vivo na ebidensya na ang ARS-1620 ay malawak na mabisa bilang isang solong ahente sa mga modelo ng NSCLC ay nagbibigay ng patunay ng konsepto na ang isang makabuluhang bahagi ng mga pasyente na may p.G12C KRAS mutations ay maaaring makinabang mula sa KRASG12C-directed therapies," sabi ng mga may-akda.
Idinagdag nila na ang ARS-1620 ay isang direktang KRASG12C na maliit na molecule inhibitor na makapangyarihan, pumipili, oral bioavailable, at mahusay na pinahihintulutan.
Oras ng post: Mayo-22-2018