Numutkeun studi diterbitkeun dinasél,peneliti geus ngembangkeun hiji inhibitor husus pikeun KRASG12C disebut ARS-1602 nu ngainduksi regression tumor dina mencit.
"Ulikan ieu nyadiakeun in vivo bukti yén mutant KRAS bisa selektif sasaran, sarta mangka ARS-1620 salaku ngagambarkeun generasi anyar sambetan KRASG12C-spésifik kalawan poténsi terapi ngajangjikeun," nyatet panulis kalungguhan, Matthew R Janes, PhD, ti Wellspring Biosciences di San Diego, CA, sareng kolega.
Mutasi KRAS mangrupikeun onkogén anu paling sering mutasi sareng panilitian sateuacana nunjukkeun yén sakitar 30% tumor ngandung mutasi RAS. Mutasi KRAS spésifik ngadominasi dina jinis tumor spésifik. Contona KRASG12C nyaéta mutasi utama dina kanker paru sél non-leutik (NSCLC), sarta ogé kapanggih dina adenocarcinomas pankréas jeung colorectal.
Sanajan Prévalénsi jeung dekade panalungtikan nyorot KRAS mutant salaku supir sentral tumorigenesis jeung résistansi klinis, mutant KRAS geus udagan nekad.
Rupa-rupa strategi geus nyoba pikeun ngaidentipikasi molekul leutik nu nargétkeun KRAS, tapi maranéhna geus nyababkeun suprési kawates KRAS dina sél. Ieu ngamotivasi panulis pikeun ngarancang sanyawa pikeun ningkatkeun sambetan khusus KRAS, kalebet sambetan 2 saku (S-IIP) KRASG12C sambetan anu ngabeungkeut sareng ngaréaksikeun sareng kaayaan KRAS anu kabeungkeut GDP, nyerep kana konformasi anu teu aktif.
Pikeun éféktif, inhibitor kudu boga potency tinggi jeung kinetika mengikat gancang. Éta ogé kedah gaduh sipat farmakokinetik anu optimal pikeun ngajaga paparan sareng durasi pikeun waktos anu cekap pikeun nyandak kaayaan KRAS anu teu aktif GDP-kabeungkeut dina siklus nukléotida gancang.
Penyidik ngarancang sareng nyintésis ARS-1620 kalayan sipat sapertos ubar, sareng ningkatkeun potency tina sanyawa generasi kahiji. Éféktivitas sareng kinétika dina garis sél sareng alél mutant teras ditaksir pikeun nangtukeun naha occupancy target pikeun ngahambat KRAS-GTP dina tumor cekap.
Inhibisi pertumbuhan sél, ogé kamungkinan réaksi non-spésifik anu tiasa nunjukkeun poténsi karacunan, dievaluasi.
Tungtungna, pikeun meunteun udagan occupancy di vivo, lisan ARS-1620 dibikeun ka beurit kalayan model xenograft subcutaneous ngadegkeun bearing KRAS p.G12C salaku dosis tunggal, atawa poean pikeun 5 poé.
Penyidik ngalaporkeun yén ARS-1620 sacara signifikan ngahambat kamekaran tumor dina dosis- sareng waktos-gumantung kalayan régrési tumor anu ditandaan.
Dina lima model xenograft tina garis sél NSCLC di mencit, sadaya model direspon sanggeus dua nepi ka tilu minggu perlakuan, sarta opat tina lima exhibited suprési signifikan tina tumuwuhna tumor. Salaku tambahan, ARS-1620 ditolerir saé kalayan henteu aya karacunan klinis anu dititénan salami periode perawatan.
"Sacara koléktif, bukti in vivo yén ARS-1620 sacara lega mujarab salaku agén tunggal dina modél NSCLC nyayogikeun bukti konsép yén sabagian ageung pasien mutasi p.G12C KRAS tiasa nyandak kauntungan tina terapi anu diarahkeun KRASG12C," saur pangarang.
Aranjeunna nambihan yén ARS-1620 mangrupikeun inhibitor molekul leutik KRASG12C langsung anu kuat, selektif, bioavailable sacara lisan, sareng ditolerir.
waktos pos: May-22-2018