Farmaceutické a biotechnologické spoločnosti, ktoré sú pod neustále sa zvyšujúcim tlakom, aby konkurovali v náročnom ekonomickom a technologickom prostredí, musia neustále inovovať svoje programy výskumu a vývoja, aby zostali na čele.
Externé inovácie prichádzajú v rôznych formách a vznikajú na rôznych miestach – od univerzitných laboratórií až po startupy podporované rizikovým kapitálom a zmluvné výskumné organizácie (CRO). Poďme si zhrnúť niektoré z najvplyvnejších výskumných trendov, ktoré budú „horúce“ v roku 2018 a neskôr, a zhrňme si niektorých kľúčových hráčov, ktorí riadia inovácie.
Minulý rok zhrnul BioPharmaTrendniekoľko dôležitých trendovovplyvňujúce biofarmaceutický priemysel, konkrétne: pokrok v rôznych aspektoch technológií úpravy génov (najmä CRISPR/Cas9); fascinujúci rast v oblasti imuno-onkológie (CAR-T bunky); rastúce zameranie na výskum mikrobiómov; prehlbujúci sa záujem o presnú medicínu; niektoré dôležité pokroky v objavovaní antibiotík; rastúce nadšenie z umelej inteligencie (AI) pre objavovanie/vývoj liekov; kontroverzný, ale rýchly rast v oblasti liečebného kanabisu; a neustále zameranie farmácie na zapájanie sa do outsourcingových modelov výskumu a vývoja s cieľom získať prístup k inováciám a odborným znalostiam.
Nižšie je pokračovanie tohto prehľadu s niekoľkými aktívnejšími oblasťami výskumu pridanými do zoznamu a niektorými rozšírenými komentármi k trendom načrtnutým vyššie – ak je to relevantné.
1. Prijatie umelej inteligencie (AI) farmáciami a biotechnológiami
So všetkým tým humbukom okolo AI v súčasnosti je ťažké niekoho prekvapiť týmto trendom vo farmaceutickom výskume. Treba však poznamenať, že spoločnosti poháňané umelou inteligenciou sa skutočne začínajú presadzovať veľkými farmaceutickými a inými poprednými hráčmi v oblasti biologických vied s množstvom výskumných partnerstiev a programov spolupráce –tuje zoznam doteraz kľúčových ponúk atuje krátky prehľad niektorých významných aktivít v oblasti „AI pre objavovanie drog“ za posledných niekoľko mesiacov.
Potenciál nástrojov založených na AI sa teraz skúma vo všetkých fázach objavovania a vývoja liekov – od dolovania výskumných údajov a pomoci pri identifikácii a validácii cieľov až po pomoc pri vymýšľaní nových hlavných zlúčenín a kandidátov na lieky a predpovedanie ich vlastností a rizík. A nakoniec, softvér založený na AI je teraz schopný pomôcť pri plánovaní chemickej syntézy s cieľom získať zlúčeniny, ktoré sú predmetom záujmu. AI sa tiež používa na plánovanie predklinických a klinických skúšok a analýzu biomedicínskych a klinických údajov.
Okrem cieleného objavovania liekov sa AI používa aj v iných oblastiach výskumu, napríklad v programoch na objavovanie fenotypov liekov – pri analýze údajov z metód skríningu s vysokým obsahom.
S hlavným zameraním startupov poháňaných AI na objavovanie liekov s malými molekulami existuje aj záujem o aplikáciu takýchto technológií na objavovanie a vývoj biologických látok.
2. Rozširovanie chemického priestoru na objavovanie liekov
Dôležitou súčasťou každého programu na objavovanie liekov s malými molekulami je prieskum zásahov – identifikácia tých východiskových molekúl, ktoré by sa vydali na cestu k úspešným liekom (túto cestu však prežijú len zriedka) – prostredníctvom mnohých fáz optimalizácie, overovania a testovania.
Kľúčovým prvkom prieskumu hitov je prístup k rozšírenému a chemicky rôznorodému priestoru molekúl podobných liekom, z ktorých si možno vybrať kandidátov, najmä na skúmanie novej cieľovej biológie. Vzhľadom na to, že existujúce zbierky zlúčenín v rukách farmácie boli postavené čiastočne na základe návrhov malých molekúl zameraných na známe biologické ciele, nové biologické ciele si vyžadujú nové návrhy a nové nápady namiesto nadmernej recyklácie rovnakej chémie.
V nadväznosti na túto potrebu akademické laboratóriá a súkromné spoločnosti vytvárajú databázy chemických zlúčenín ďaleko za tým, čo je dostupné v typických zbierkach zlúčenín farmaceutických spoločností. Medzi príklady patrí databáza virtuálnych molekúl GDB-17 obsahujúca 166,4 miliardy molekúl aFDB-1710 miliónov molekúl podobných fragmentom s až 17 ťažkými atómami;ZINOK– bezplatná databáza komerčne dostupných zlúčenín na virtuálny skríning, ktorá obsahuje 750 miliónov molekúl vrátane 230 miliónov v 3D formátoch pripravených na dokovanie; a nedávny vývoj synteticky dostupného REadily AvailabLe (REAL) chemického priestoru od Enamine – 650 miliónov molekúl prehľadávateľných cezREAL Space Navigatorsoftvér a337 miliónov vyhľadávateľných molekúl(podľa podobnosti) v EnamineStore.
Alternatívnym prístupom k prístupu k novému chemickému priestoru podobnému liečivu na prieskum hitov je použitie technológie knižnice kódovanej DNA (DELT). Vďaka povahe syntézy DELT typu „split-and-pool“ je možné vyrobiť obrovské množstvo zlúčenín nákladovo a časovo efektívnym spôsobom (milióny až miliardy zlúčenín).Tuje prehľadná správa o historickom pozadí, konceptoch, úspechoch, obmedzeniach a budúcnosti technológie knižníc kódovaných DNA.
3. Zacielenie RNA s malými molekulami
Toto je horúci trend v oblasti objavovania liekov s neustále rastúcim vzrušením: akademici, biotechnologické startupy a farmaceutické spoločnosti sú čoraz aktívnejšie v oblasti zacielenia RNA, hoci neistota je tiež vysoká.
V živom organizme,DNAuchováva informácie prebielkovinysyntéza aRNAvykonáva inštrukcie zakódované v DNA vedúce k syntéze proteínov v ribozómoch. Zatiaľ čo väčšina liekov je zameraná na proteíny zodpovedné za ochorenie, niekedy to nestačí na potlačenie patogénnych procesov. Zdá sa, že je to inteligentná stratégia začať skôr v procese a ovplyvniť RNA ešte pred syntetizáciou proteínov, čím sa podstatne ovplyvní proces translácie genotypu na nežiaduci fenotyp (prejav choroby).
Problém je v tom, že RNA sú notoricky strašné ciele pre malé molekuly – sú lineárne, ale dokážu sa nemotorne skrútiť, zložiť alebo prilepiť na seba, pričom nedostatočne prepožičiavajú svoj tvar vhodným väzbovým vreckám na lieky. Okrem toho, na rozdiel od proteínov, pozostávajú iba zo štyroch nukleotidových stavebných blokov, vďaka čomu všetky vyzerajú veľmi podobne a je ťažké ich selektívne zacieliť malými molekulami.
však,množstvo nedávnych pokrokovnaznačujú, že je skutočne možné vyvinúť liečivo podobné, biologicky aktívne malé molekuly, ktoré sa zameriavajú na RNA. Nové vedecké poznatky podnietili zlatú horúčku pre RNA –najmenej tucet spoločnostímajú na to určené programy vrátane veľkých farmaceutických spoločností (Biogen, Merck, Novartis a Pfizer) a biotechnologických startupov ako Arrakis Therapeutics sKolo série A za 38 miliónov dolárovv roku 2017 a expanzná terapia –55 miliónov dolárov série A začiatkom roka 2018.
4. Objav nových antibiotík
Rastú obavy z nárastu baktérií odolných voči antibiotikám – superbaktérií. Každoročne sú zodpovedné za približne 700 000 úmrtí na celom svete a podľa prieskumu vlády Spojeného kráľovstva sa tento počet môže dramaticky zvýšiť – až na 10 miliónov do roku 2050. Baktérie sa vyvíjajú a vytvárajú rezistenciu voči antibiotikám, ktoré sa tradične používali s veľkým úspechom, a potom sa stávajú časom zbytočné.
Nezodpovedné predpisovanie antibiotík na liečbu jednoduchých prípadov u pacientov a rozšírené používanie antibiotík v chove dobytka ohrozujú situáciu tým, že zrýchľujú rýchlosť bakteriálnych mutácií, čím sa znepokojujúco rýchlo stávajú odolnými voči liekom.
Na druhej strane, objavovanie antibiotík bolo pre farmaceutický výskum neatraktívnou oblasťou v porovnaní s vývojom „ekonomicky uskutočniteľnejších“ liekov. Je to pravdepodobne kľúčový dôvod vysychania nových tried antibiotík, pričom posledná z nich bola predstavená pred viac ako tridsiatimi rokmi.
V súčasnosti sa objavovanie antibiotík stáva atraktívnejšou oblasťou vďaka niektorým prospešným zmenám v regulačnej legislatíve, čo stimuluje farmáciu, aby naliala peniaze do programov na objavovanie antibiotík a rizikových investorov – do biotechnologických startupov vyvíjajúcich sľubné antibakteriálne lieky. V roku 2016 jeden z nás (AB)zhodnotil stav objavovania antibiotíka zhrnul niektoré zo sľubných startupov v tomto priestore, vrátane Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics a Entasis Therapeutics.
Jedným z najzaujímavejších nedávnych prelomov v oblasti antibiotík jeobjavenie teixobaktínua jeho analógov v roku 2015 skupinou vedcov vedenou Dr. Kim Lewisom, riaditeľom Antimicrobial Discovery Center na Northeastern University. Predpokladá sa, že táto silná nová trieda antibiotík je schopná odolať vývoju bakteriálnej rezistencie voči nej. Minulý rok vedci z University of Lincoln úspešne vyvinuli syntetizovanú verziu teixobaktínu, čím urobili dôležitý krok vpred.
Teraz výskumníci zo Singapurského inštitútu pre výskum očí ukázali, že syntetická verzia lieku môže úspešne vyliečiť keratitídu Staphylococcus aureus na modeloch živých myší; predtým, ako bola aktivita teixobaktínu preukázaná len in vitro. S týmito novými zisteniami bude teixobactin potrebovať ďalších 6-10 rokov vývoja, aby sa stal liekom, ktorý budú môcť lekári používať.
Od objavu teixobaktínu v roku 2015 vznikla ďalšia nová rodina antibiotík nazývaná malacidíny.odhalené začiatkom roka 2018. Tento objav je stále v počiatočnom štádiu a nie je ani zďaleka taký rozvinutý ako najnovší výskum teixobaktínu
5. Fenotypový skríning
Kredit obrázka:SciLifeLab
V roku 2011 autori David Swinney a Jason Anthonyzverejnili výsledky svojich zistenío tom, ako boli medzi rokmi 1999 a 2008 objavené nové lieky, odhaľujúc skutočnosť, že oveľa viac prvotriednych liekov s malými molekulami bolo skutočne objavených pomocou fenotypového skríningu ako cieľových prístupov (28 schválených liekov oproti 17) – a je to ešte nápadnejšie, ak vezmeme do úvahy, že to bol cieľový prístup, na ktorý sa počas uvedeného obdobia kládol veľký dôraz.
Táto vplyvná analýza spustila od roku 2011 renesanciu paradigmy objavovania fenotypov liekov – vo farmaceutickom priemysle aj na akademickej pôde. Nedávno vedci z Novartisuvykonal preskúmaniesúčasného stavu tohto trendu a dospeli k záveru, že zatiaľ čo farmaceutické výskumné organizácie čelili značným výzvam v súvislosti s fenotypovým prístupom, za posledných 5 rokov sa znižuje počet cieľových skríningov a zvyšuje sa počet fenotypových prístupov. S najväčšou pravdepodobnosťou bude tento trend pokračovať aj po roku 2018.
Dôležité je, že okrem porovnávania fenotypových a cieľových prístupov existuje jasný trend smerom k zložitejším bunkovým testom, ako je prechod od nesmrteľných bunkových línií k primárnym bunkám, bunkám pacientov, kokultúram a 3D kultúram. Experimentálne usporiadanie sa tiež stáva čoraz sofistikovanejším a ďaleko presahuje univariantné hodnoty smerom k pozorovaniu zmien v subcelulárnych kompartmentoch, analýze jednotlivých buniek a dokonca aj zobrazovaniu buniek.
6. Orgány (telo)-on-a-chip
Mikročipy lemované živými ľudskými bunkami by mohli spôsobiť revolúciu vo vývoji liekov, modelovaní chorôb a personalizovanej medicíne. Tieto mikročipy, nazývané „orgány na čipoch“, ponúkajú potenciálnu alternatívu k tradičnému testovaniu na zvieratách. V konečnom dôsledku je celkové prepojenie systémov spôsobom, ako mať celý systém „body-on-a-chip“ ideálny na objavovanie liekov a testovanie a validáciu kandidátov na lieky.
Tento trend je teraz veľkým problémom v oblasti objavovania a vývoja liekov a súčasný stav a kontext paradigmy „orgán na čipe“ sme už pokryli v nedávnomminirecenzia.
Zatiaľ čo pred 6-7 rokmi existovalo veľa skepticizmu, keď boli názory na túto oblasť vyjadrené nadšenými osvojiteľmi. Dnes sa však zdá, že kritici sú na úplnom ústupe. Nielen regulačné a finančné agentúryprijal koncept, ale teraz je to čoraz viacprijaliako platforma na výskum liekov zo strany farmácie aj akademickej obce. V systémoch na čipe sú zastúpené viac ako dve desiatky orgánových systémov. Prečítajte si o tom viactu.
7. Biotlač
Oblasť biotlače ľudských tkanív a orgánov sa rýchlo rozvíja a je nepochybne budúcnosťou medicíny. Založená začiatkom roku 2016,Cellinkje jednou z prvých spoločností na svete, ktorá ponúka 3D tlačiteľný bioatrament – tekutinu, ktorá umožňuje život a rast ľudských buniek. Teraz spoločnosť bioprintuje časti tela — nosy a uši, hlavne na testovanie liekov a kozmetiky. Tlačí tiež kocky umožňujúce výskumníkom „hrať sa“ s bunkami z ľudských orgánov, ako sú pečeň.
Cellink nedávno nadviazal partnerstvo s CTI Biotech, francúzskou medicínskou spoločnosťou špecializujúcou sa na výrobu rakovinových tkanív, s cieľom podstatne pokročiť v oblasti výskumu rakoviny a objavovania liekov.
Mladý biotechnologický startup v podstate pomôže CTI pri 3D tlači replík rakovinových nádorov zmiešaním bioatramentu Cellinku so vzorkou rakovinových buniek pacienta. To pomôže výskumníkom identifikovať nové spôsoby liečby špecifických typov rakoviny.
Ďalší biotechnologický startup, ktorý vyvíja technológiu 3D tlače na tlač biologických materiálov — spoločnosť OxSyBio, ktorá sa odvíja od Oxfordskej univerzity.práve zabezpečených 10 miliónov £vo financovaní série A.
Zatiaľ čo 3D biotlač je mimoriadne užitočná technológia, je statická a neživá, pretože zohľadňuje iba počiatočný stav vytlačeného objektu. Pokročilejším prístupom je začlenenie „času“ ako štvrtej dimenzie do tlačených bioobjektov (tzv. „4D biotlač“), vďaka čomu sú schopné meniť svoje tvary alebo funkcie s časom, keď je zavedený vonkajší stimul.Tuje podrobný prehľad o 4D biotlači.
Záverečná perspektíva
Dokonca aj bez hlbšieho ponoru do každého z práve opísaných hlavných trendov by malo byť zrejmé, že AI bude mať stále väčšiu časť akcie. Všetky tieto nové oblasti biofarmaceutických inovácií sa stali centrom veľkých dát. Táto okolnosť sama o sebe predznamenáva prvoradú úlohu AI, pričom ako dodatok k tomuto pokrytiu témy je potrebné poznamenať, že AI zahŕňa viaceré analytické a numerické nástroje, ktoré sa neustále vyvíjajú. Aplikácie AI pri objavovaní liekov a vývoji v počiatočnom štádiu sú z väčšej časti zamerané na odhaľovanie skrytých vzorcov a záverov spájajúcich príčiny a účinky, ktoré by sa inak nedali identifikovať ani pochopiť.
Podskupina nástrojov AI, ktoré sa používajú vo farmaceutickom výskume, teda vhodnejšie spadá pod označenie „strojová inteligencia“ alebo „strojové učenie“. Tieto môžu byť riadené ľudským vedením, ako v prípade klasifikátorov a štatistických metód učenia, alebo môžu byť bez dozoru pri ich vnútornom fungovaní, ako pri implementácii rôznych typov umelých neurónových sietí. Užitočnú úlohu zohráva aj jazykové a sémantické spracovanie a pravdepodobnostné metódy pre neisté (alebo fuzzy) usudzovanie.
Pochopenie toho, ako možno tieto rôzne funkcie integrovať do širokej disciplíny „AI“ je náročná úloha, ktorú by mali zvládnuť všetky zainteresované strany. Jedným z najlepších miest na hľadanie vysvetlení a objasnení jeData Science Centralportál a najmä blogové príspevky Vincenta Granvilla, ktorý pravidelneobjasňuje rozdielymedzi AI, strojovým naklonením, hlbokým učením a štatistikou. Zoznámenie sa s výhodami a nevýhodami AI ako celku je nevyhnutnou súčasťou udržania kroku alebo predbehnutia akýchkoľvek biofarmaceutických trendov.
Čas odoslania: 29. mája 2018