Podľa štúdie zverejnenej vbunka,výskumníci vyvinuli špecifický inhibítor pre KRASG12C s názvom ARS-1602, ktorý indukoval regresiu nádoru u myší.
„Táto štúdia poskytuje in vivo dôkaz, že mutantný KRAS možno selektívne zacieliť, a odhaľuje, že ARS-1620 predstavuje novú generáciu inhibítorov špecifických pre KRASG12C so sľubným terapeutickým potenciálom,“ poznamenal hlavný autor, Matthew R Janes, PhD, z Wellspring Biosciences v. San Diego, CA a kolegovia.
Mutácie KRAS sú najčastejšie mutovaným onkogénom a predchádzajúci výskum ukázal, že približne 30 % nádorov obsahuje mutácie RAS. V rámci špecifických typov nádorov dominujú špecifické mutácie KRAS. Napríklad KRASG12C je prevládajúca mutácia v nemalobunkovom karcinóme pľúc (NSCLC) a nachádza sa aj v pankreatických a kolorektálnych adenokarcinómoch.
Napriek prevalencii a desaťročiam výskumu zdôrazňujúceho mutantný KRAS ako centrálnu hnaciu silu tumorigenézy a klinickej rezistencie, mutantný KRAS bol tvrdohlavým cieľom.
Rôzne stratégie sa pokúšali identifikovať malé molekuly, ktoré sa zameriavajú na KRAS, ale viedli k obmedzenej supresii KRAS v bunkách. To motivovalo autorov, aby navrhli zlúčeninu na zlepšenie inhibítorov špecifických pre KRAS, vrátane inhibítorov KRASG12C s prepínačom 2 (S-IIP), ktoré sa viažu na stav viazaný na GDP KRAS a reagujú s ním a zachytávajú ho v neaktívnej konformácii.
Aby bol inhibítor účinný, musí mať vysokú účinnosť a rýchlu väzbovú kinetiku. Musí mať tiež optimálne farmakokinetické vlastnosti na udržanie expozície a trvania dostatočne dlhý čas na zachytenie neaktívneho stavu KRAS viazaného na HDP, ktorý prechádza rýchlym nukleotidovým cyklom.
Výskumníci navrhli a syntetizovali ARS-1620 s vlastnosťami podobnými lieku a vylepšenou účinnosťou oproti zlúčeninám prvej generácie. Potom sa hodnotila účinnosť a kinetika naprieč bunkovými líniami s mutantnou alelou, aby sa určilo, či je dostatočná cieľová obsadenosť na inhibíciu KRAS-GTP v nádoroch.
Hodnotila sa inhibícia rastu buniek, ako aj možnosť nešpecifických reakcií, ktoré by mohli naznačovať potenciál toxicity.
Nakoniec, aby sa vyhodnotila cieľová obsadenosť in vivo, orálny ARS-1620 sa podával myšiam so zavedenými modelmi subkutánneho xenoštepu nesúceho KRAS p.G12C ako jedna dávka alebo denne počas 5 dní.
Výskumníci uviedli, že ARS-1620 významne inhiboval rast nádoru spôsobom závislým od dávky a času s výraznou regresiou nádoru.
V piatich xenoimplantátových modeloch bunkových línií NSCLC u myší všetky modely reagovali po dvoch až troch týždňoch liečby a štyri z piatich vykazovali významné potlačenie rastu nádoru. Okrem toho bol ARS-1620 dobre tolerovaný bez pozorovanej klinickej toxicity počas obdobia liečby.
„Dôkaz in vivo, že ARS-1620 je široko účinný ako jediná látka naprieč modelmi NSCLC, poskytuje dôkaz koncepcie, že významná časť pacientov s mutáciami KRAS p.G12C môže mať prospech z terapií zameraných na KRASG12C,“ uviedli autori.
Dodali, že ARS-1620 je priamy inhibítor KRASG12C s malou molekulou, ktorý je účinný, selektívny, perorálne biologicky dostupný a dobre tolerovaný.
Čas odoslania: 22. mája 2018