Находясь под постоянно растущим давлением конкуренции в сложной экономической и технологической среде, фармацевтические и биотехнологические компании должны постоянно внедрять инновации в свои программы исследований и разработок, чтобы оставаться впереди игры.
Внешние инновации приходят в разных формах и зарождаются в разных местах — от университетских лабораторий до частных стартапов, поддерживаемых венчурным капиталом, и контрактных исследовательских организаций (CRO). Давайте рассмотрим некоторые из наиболее влиятельных исследовательских тенденций, которые будут «горячими» в 2018 году и в последующий период, и суммируем некоторых ключевых игроков, способствующих инновациям.
BioPharmaTrend подвела итоги прошлого годанесколько важных тенденцийвлияние на биофармацевтическую промышленность, а именно: развитие различных аспектов технологий редактирования генов (в основном, CRISPR/Cas9); впечатляющий рост в области иммуноонкологии (CAR-T-клетки); растущее внимание к исследованиям микробиома; растущий интерес к точной медицине; некоторые важные достижения в открытии антибиотиков; растущий интерес к искусственному интеллекту (ИИ) для открытия/разработки лекарств; спорный, но быстрый рост сферы медицинского каннабиса; и постоянное внимание фармацевтических компаний к использованию моделей аутсорсинга НИОКР для доступа к инновациям и опыту.
Ниже приводится продолжение этого обзора, в который добавлены еще несколько активных областей исследований, а также некоторые расширенные комментарии к тенденциям, изложенным выше, где это уместно.
1. Внедрение искусственного интеллекта (ИИ) в фармацевтике и биотехнологиях.
При всей нынешней шумихе вокруг ИИ трудно кого-либо удивить этой тенденцией в фармацевтических исследованиях. Однако следует отметить, что компании, основанные на искусственном интеллекте, действительно начинают набирать обороты благодаря крупным фармацевтическим и другим ведущим игрокам в области медико-биологических наук, благодаря множеству исследовательских партнерств и программ сотрудничества.здесьпредставляет собой список ключевых сделок на данный момент, издесьпредставляет собой краткий обзор некоторых заметных событий в области «ИИ для открытия лекарств» за последние несколько месяцев.
Потенциал инструментов на основе искусственного интеллекта в настоящее время изучается на всех этапах открытия и разработки лекарств — от сбора исследовательских данных и помощи в идентификации и проверке целей до помощи в поиске новых ведущих соединений и потенциальных лекарств, а также прогнозирования их свойств и рисков. И, наконец, программное обеспечение на основе искусственного интеллекта теперь может помочь в планировании химического синтеза для получения интересующих соединений. ИИ также применяется для планирования доклинических и клинических исследований и анализа биомедицинских и клинических данных.
Помимо целевого открытия лекарств, ИИ применяется и в других областях исследований, например, в программах открытия фенотипических лекарств — анализе данных, полученных с помощью методов скрининга с высоким содержанием.
Поскольку стартапы, основанные на искусственном интеллекте, уделяют основное внимание разработке низкомолекулярных лекарств, существует также интерес к применению таких технологий для открытия и разработки биологических препаратов.
2. Расширение химического пространства для исследования новых лекарств.
Жизненно важной частью любой программы открытия низкомолекулярных лекарств является исследование хитов — определение тех молекул, отправных точек, которые встанут на путь к успешным лекарствам (хотя они редко выживают в этом путешествии) — через многочисленные этапы оптимизации, проверки и тестирования.
Ключевым элементом поиска хитов является доступ к расширенному и химически разнообразному пространству молекул, подобных лекарствам, из которых можно выбирать кандидатов, особенно для исследования новых биологических целей. Учитывая, что существующие коллекции соединений в руках фармацевтов были частично созданы на основе конструкций малых молекул, нацеленных на известные биологические цели, новые биологические цели требуют новых разработок и новых идей, а не чрезмерной переработки одних и тех же химических веществ.
Следуя этой потребности, академические лаборатории и частные компании создают базы данных химических соединений, значительно превосходящие те, которые доступны в типичных коллекциях соединений фармацевтических компаний. Примеры включают базу данных виртуальных молекул GDB-17, содержащую 166,4 миллиарда молекул иФДБ-17из 10 миллионов фрагментоподобных молекул, содержащих до 17 тяжелых атомов;ЦИНК– бесплатная база данных коммерчески доступных соединений для виртуального скрининга, содержащая 750 миллионов молекул, в том числе 230 миллионов в 3D-форматах, готовых к стыковке; и недавняя разработка Енамина синтетически доступного химического пространства REadily AvailabLe (REAL) — 650 миллионов молекул, доступных для поиска черезНАСТОЯЩИЙ космический навигаторпрограммное обеспечение и337 миллионов молекул доступны для поиска(по сходству) в EnamineStore.
Альтернативный подход к доступу к новому химическому пространству, подобному наркотикам, для исследования хитов — использование библиотечной технологии, закодированной ДНК (DELT). Благодаря принципу «разделения и объединения» DELT-синтеза становится возможным производить огромное количество соединений экономичным и экономичным способом (от миллионов до миллиардов соединений).Здесьпредставляет собой подробный отчет об истории, концепциях, успехах, ограничениях и будущем библиотечной технологии, закодированной ДНК.
3. Нацеливание на РНК с помощью малых молекул
Это горячая тенденция в сфере разработки лекарств, ажиотаж вокруг которой постоянно растет: ученые, биотехнологические стартапы и фармацевтические компании все активнее занимаются нацеливанием на РНК, хотя неопределенность также высока.
В живом организмеДНКхранит информацию длябелоксинтез иРНКвыполняет инструкции, закодированные в ДНК, ведущие к синтезу белка в рибосомах. Хотя большинство лекарств направлено на воздействие на белки, ответственные за заболевание, иногда этого недостаточно для подавления патогенных процессов. Кажется разумной стратегией начать этот процесс раньше и повлиять на РНК еще до того, как белки будут синтезированы, тем самым существенно влияя на процесс трансляции генотипа в нежелательный фенотип (проявление заболевания).
Проблема в том, что РНК, как известно, являются ужасной мишенью для малых молекул — они линейны, но способны неуклюже скручиваться, складываться или прилипать к себе, плохо придавая свою форму подходящим карманам для связывания лекарств. Кроме того, в отличие от белков, они состоят всего из четырех строительных блоков нуклеотидов, что делает их все очень похожими и трудными для избирательного воздействия небольшими молекулами.
Однако,ряд последних достиженийпредполагают, что на самом деле возможно разработать подобные лекарствам биологически активные небольшие молекулы, нацеленные на РНК. Новые научные открытия вызвали золотую лихорадку в области РНК.как минимум дюжина компанийэтому посвящены программы, в том числе для крупных фармацевтических компаний (Biogen, Merck, Novartis и Pfizer) и биотехнологических стартапов, таких как Arrakis Therapeutics с$38 млн, раунд серии Ав 2017 году и Expansion Therapeutics –Серия А на сумму 55 миллионов долларов в начале 2018 года.
4. Открытие новых антибиотиков
Растет обеспокоенность по поводу роста числа устойчивых к антибиотикам бактерий — супербактерий. Они ответственны за около 700 000 смертей во всем мире каждый год, и, согласно обзору правительства Великобритании, это число может резко увеличиться — до 10 миллионов к 2050 году. Бактерии развиваются и развивают устойчивость к антибиотикам, которые традиционно использовались с большим успехом, а затем становятся бесполезно со временем.
Безответственное назначение антибиотиков для лечения простых случаев у пациентов и широкое использование антибиотиков в животноводстве ставят ситуацию под угрозу, ускоряя скорость бактериальных мутаций, делая их устойчивыми к лекарствам с угрожающей скоростью.
С другой стороны, открытие антибиотиков было непривлекательной областью для фармацевтических исследований по сравнению с разработкой более «экономически целесообразных» лекарств. Вероятно, это основная причина прекращения разработки новых классов антибиотиков, последний из которых был представлен более тридцати лет назад.
В настоящее время открытие антибиотиков становится все более привлекательной сферой благодаря некоторым выгодным изменениям в нормативном законодательстве, стимулирующим фармацевтические компании вкладывать деньги в программы открытия антибиотиков, а венчурных инвесторов — в биотехнологические стартапы, разрабатывающие перспективные антибактериальные препараты. В 2016 году один из нас (АБ)рассмотрел состояние открытия антибиотиков, лекарстви кратко изложил некоторые многообещающие стартапы в этой области, в том числе Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics и Entasis Therapeutics.
Примечательно, что одним из наиболее интересных недавних прорывов в области антибиотиков являетсяоткрытие тейксобактинаи его аналоги в 2015 году группой ученых под руководством доктора Кима Льюиса, директора Центра исследований противомикробных препаратов Северо-Восточного университета. Считается, что этот новый мощный класс антибиотиков способен противостоять развитию устойчивости бактерий к нему. В прошлом году исследователи из Университета Линкольна успешно разработали синтезированную версию тейксобактина, сделав важный шаг вперед.
Теперь исследователи из Сингапурского института глазных исследований показали, что синтетическая версия препарата может успешно вылечить кератит, вызванный золотистым стафилококком, на моделях живых мышей; раньше активность тейксобактина была продемонстрирована только in vitro. С учетом этих новых результатов тейксобактину потребуется еще 6-10 лет разработки, чтобы стать препаратом, который смогут использовать врачи.
С момента открытия тейксобактина в 2015 году появилось еще одно новое семейство антибиотиков, называемое малацидинами.раскрыто в начале 2018 года. Это открытие все еще находится на ранней стадии и далеко не так развито, как последние исследования тейксобактина.
5. Фенотипический скрининг
Изображение предоставлено:НаукаЖизньЛаборатория
В 2011 году авторы Дэвид Суинни и Джейсон Энтониопубликовали результаты своих выводово том, как в период с 1999 по 2008 годы были открыты новые лекарства, раскрывая тот факт, что значительно больше первых в своем классе низкомолекулярных лекарств было фактически обнаружено с помощью фенотипического скрининга, чем целевых подходов (28 одобренных лекарств против 17 соответственно) - и это еще более поразительно, если принять во внимание, что в течение указанного периода основное внимание уделялось подходу, основанному на целевых показателях.
Этот влиятельный анализ спровоцировал возрождение фенотипической парадигмы открытия лекарств с 2011 года — как в фармацевтической промышленности, так и в научных кругах. Недавно ученые Novartisпровел обзоро текущем состоянии этой тенденции и пришел к выводу, что, хотя фармацевтические исследовательские организации столкнулись со значительными проблемами с фенотипическим подходом, за последние 5 лет наблюдается уменьшение количества целевых скринингов и увеличение количества фенотипических подходов. Скорее всего, эта тенденция сохранится далеко за пределами 2018 года.
Важно отметить, что помимо простого сравнения фенотипических и целевых подходов, существует явная тенденция к более сложным клеточным анализам, таким как переход от бессмертных клеточных линий к первичным клеткам, клеткам пациента, совместным культурам и 3D-культурам. Экспериментальная установка также становится все более сложной, выходя далеко за рамки одномерных показаний и переходя к наблюдению изменений в субклеточных компартментах, анализу отдельных клеток и даже визуализации клеток.
6. Органы (тело)-на-чипе
Микрочипы, построенные на основе живых клеток человека, могут совершить революцию в разработке лекарств, моделировании заболеваний и персонализированной медицине. Эти микрочипы, называемые «органами на чипах», предлагают потенциальную альтернативу традиционному тестированию на животных. В конечном счете, общее соединение систем — это способ получить всю систему «тело на чипе», идеальную для открытия лекарств, а также тестирования и проверки кандидатов на лекарства.
Эта тенденция сейчас имеет большое значение в области открытия и разработки лекарств, и мы уже рассмотрели текущий статус и контекст парадигмы «орган-на-чипе» в недавней статье.мини-обзор.
Хотя около 6-7 лет назад существовал большой скептицизм, когда взгляды в этой области были сформулированы энтузиастами-энтузиастами. Однако сегодня критики, похоже, полностью отступили. Имеют не только регулирующие и финансирующие агентствапринял концепцию, но сейчас это все чащеусыновленныйкак платформа для исследования лекарств как фармацевтическими, так и научными кругами. В системах на кристалле представлено более двух десятков систем органов. Подробнее об этомздесь.
7. Биопечать
Область биопечати тканей и органов человека стремительно развивается и за ней, несомненно, будущее медицины. Основанная в начале 2016 года,Селлинк— одна из первых компаний в мире, предложившая биочернила для 3D-печати — жидкость, обеспечивающая жизнь и рост человеческих клеток. Сейчас компания биопринтирует части тела — носы и уши, в основном для тестирования лекарств и косметики. Он также печатает кубики, что позволяет исследователям «играть» с клетками человеческих органов, например печени.
Cellink недавно заключила партнерское соглашение с CTI Biotech, французской медицинской технологической компанией, специализирующейся на производстве раковых тканей, чтобы существенно продвинуть область исследований рака и открытия лекарств.
Молодой биотехнологический стартап, по сути, поможет CTI печатать на 3D-принтере копии раковых опухолей, смешивая биочернила Cellink с образцом раковых клеток пациента. Это поможет исследователям найти новые методы лечения конкретных типов рака.
Еще один биотехнологический стартап, разрабатывающий технологию 3D-печати для печати биологических материалов, — компания OxSyBio, дочерняя компания Оксфордского университета.только что получил 10 миллионов фунтов стерлинговв финансировании серии А.
Хотя 3D-биопечать является чрезвычайно полезной технологией, она статична и неодушевлена, поскольку учитывает только исходное состояние печатаемого объекта. Более продвинутый подход заключается во включении «времени» в качестве четвертого измерения в печатные биообъекты (так называемая «4D-биопечать»), что делает их способными изменять свою форму или функциональность со временем при воздействии внешнего стимула.Здесь— это подробный обзор 4D-биопечати.
Закрытие перспективы
Даже без глубокого изучения каждой из только что описанных основных тенденций должно стать очевидным, что ИИ будет принимать на себя все большую роль. Все эти новые области биофармацевтических инноваций стали ориентированы на большие данные. Это обстоятельство само по себе предвещает выдающуюся роль ИИ, отметив также, в качестве постскриптума к этому освещению темы, что ИИ включает в себя множество аналитических и числовых инструментов, претерпевающих постоянную эволюцию. Применение ИИ в открытии лекарств и на ранних стадиях разработки по большей части направлено на раскрытие скрытых закономерностей и выводов, связывающих причины и следствия, которые иначе невозможно идентифицировать или понять.
Таким образом, подмножество инструментов искусственного интеллекта, которые используются в фармацевтических исследованиях, более уместно называть «машинным интеллектом» или «машинным обучением». Они могут как контролироваться человеком, как в классификаторах и статистических методах обучения, так и не контролироваться в своей внутренней работе, как при реализации различных типов искусственных нейронных сетей. Языковая и семантическая обработка, а также вероятностные методы для неопределенных (или нечетких) рассуждений также играют полезную роль.
Понимание того, как эти различные функции могут быть интегрированы в широкую дисциплину «ИИ», является непростой задачей, которую должны взять на себя все заинтересованные стороны. Одним из лучших мест для поиска объяснений и разъяснений являетсяЦентр науки о данныхпортал и особенно сообщения в блоге Винсента Грэнвилля, который регулярнопоясняет различиямежду искусственным интеллектом, машинным обучением, глубоким обучением и статистикой. Знание всех тонкостей ИИ в целом является незаменимым компонентом для того, чтобы быть в курсе любых тенденций в области биофармацевтики или опережать их.
Время публикации: 29 мая 2018 г.