Согласно исследованию, опубликованному вКлетка,исследователи разработали специфический ингибитор KRASG12C под названием ARS-1602, который вызывает регрессию опухоли у мышей.
«Это исследование предоставляет in vivo доказательства того, что на мутантный KRAS можно избирательно воздействовать, и показывает, что ARS-1620 представляет собой новое поколение специфичных для KRASG12C ингибиторов с многообещающим терапевтическим потенциалом», — отметил ведущий автор, Мэтью Р. Джейнс, доктор философии, из Wellspring Biosciences в США. Сан-Диего, Калифорния, и коллеги.
Мутации KRAS являются наиболее часто мутирующим онкогеном, и предыдущие исследования показали, что примерно 30% опухолей содержат мутации RAS. Специфические мутации KRAS доминируют в определенных типах опухолей. Например, KRASG12C является преобладающей мутацией при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), а также обнаруживается при аденокарциномах поджелудочной железы и колоректальной кишки.
Несмотря на распространенность и десятилетия исследований, подчеркивающих мутантный KRAS как центральную движущую силу онкогенеза и клинической резистентности, мутантный KRAS остается упорной мишенью.
Различные стратегии пытались идентифицировать небольшие молекулы, нацеленные на KRAS, но они привели к ограниченному подавлению KRAS в клетках. Это побудило авторов разработать соединение для улучшения KRAS-специфичных ингибиторов, включая ингибиторы KRASG12C кармана переключателя 2 (S-IIP), которые связываются и реагируют с GDP-связанным состоянием KRAS, захватывая его в неактивную конформацию.
Чтобы быть эффективным, ингибитор должен обладать высокой активностью и быстрой кинетикой связывания. Он также должен иметь оптимальные фармакокинетические свойства, чтобы поддерживать воздействие и продолжительность в течение достаточно длительного времени, чтобы уловить связанное с GDP неактивное состояние KRAS, проходящего быстрый нуклеотидный цикл.
Исследователи разработали и синтезировали ARS-1620, обладающий свойствами, подобными лекарству, и улучшенной эффективностью по сравнению с соединениями первого поколения. Затем оценивали эффективность и кинетику клеточных линий с мутантным аллелем, чтобы определить, достаточно ли заселения мишени для ингибирования KRAS-GTP в опухолях.
Оценивалось ингибирование роста клеток, а также возможность неспецифических реакций, которые могли бы указывать на потенциальную токсичность.
Наконец, для оценки целевой занятости in vivo мышам с установленными моделями подкожных ксенотрансплантатов, несущих KRAS p.G12C, перорально вводили ARS-1620 в виде однократной дозы или ежедневно в течение 5 дней.
Исследователи сообщили, что ARS-1620 значительно ингибировал рост опухоли в зависимости от дозы и времени с заметной регрессией опухоли.
В пяти моделях ксенотрансплантатов клеточных линий НМРЛ у мышей все модели ответили после двух-трех недель лечения, а четыре из пяти продемонстрировали значительное подавление роста опухоли. Кроме того, ARS-1620 хорошо переносился без наблюдаемой клинической токсичности в течение периода лечения.
«В совокупности данные in vivo о том, что ARS-1620 в целом эффективен в качестве отдельного агента на моделях НМРЛ, служат доказательством концепции о том, что значительная часть пациентов с мутациями KRAS p.G12C может получить пользу от терапии, направленной на KRASG12C», — заявили авторы.
Они добавили, что ARS-1620 представляет собой прямой низкомолекулярный ингибитор KRASG12C, который является мощным, селективным, биодоступным при пероральном приеме и хорошо переносится.
Время публикации: 22 мая 2018 г.