Estando sob uma pressão cada vez maior para competir num ambiente económico e tecnológico desafiante, as empresas farmacêuticas e de biotecnologia devem inovar continuamente nos seus programas de I&D para se manterem à frente do jogo.
As inovações externas assumem diferentes formas e têm origem em locais diferentes — desde laboratórios universitários, até startups privadas apoiadas por capital de risco e organizações de investigação contratada (CRO). Vamos analisar algumas das tendências de pesquisa mais influentes que estarão em alta em 2018 e além, e resumir alguns dos principais atores que impulsionam as inovações.
No ano passado, BioPharmaTrend resumiuvárias tendências importantesafetando a indústria biofarmacêutica, nomeadamente: um avanço de vários aspectos das tecnologias de edição genética (principalmente, CRISPR/Cas9); um crescimento fascinante na área de imuno-oncologia (células CAR-T); um foco crescente na investigação do microbioma; um interesse cada vez maior pela medicina de precisão; alguns avanços importantes na descoberta de antibióticos; um entusiasmo crescente pela inteligência artificial (IA) para descoberta/desenvolvimento de medicamentos; um crescimento controverso mas rápido na área da cannabis medicinal; e o foco contínuo do setor farmacêutico no envolvimento em modelos de terceirização de P&D para acessar inovações e conhecimentos especializados.
Abaixo está uma continuação desta revisão com várias áreas de investigação mais activas adicionadas à lista, e alguns comentários alargados sobre as tendências descritas acima – quando relevante.
1. Adoção de Inteligência Artificial (IA) pelas indústrias farmacêutica e biotecnológica
Com todo o entusiasmo em torno da IA hoje em dia, é difícil surpreender alguém com esta tendência na investigação farmacêutica. No entanto, deve notar-se que as empresas impulsionadas pela IA começam realmente a ganhar força com as grandes empresas farmacêuticas e outros intervenientes líderes nas ciências da vida, com muitas parcerias de investigação e programas colaborativos –aquié uma lista dos principais negócios até agora, eaquié uma breve revisão de algumas atividades notáveis no espaço de “IA para descoberta de medicamentos” nos últimos meses.
O potencial das ferramentas baseadas em IA é agora explorado em todas as fases da descoberta e desenvolvimento de medicamentos – desde a extracção de dados de investigação e assistência na identificação e validação de alvos, até à ajuda na criação de novos compostos principais e candidatos a medicamentos, e na previsão das suas propriedades e riscos. E, finalmente, o software baseado em IA agora é capaz de auxiliar no planejamento da síntese química para obter compostos de interesse. A IA também é aplicada ao planejamento de ensaios pré-clínicos e clínicos e à análise de dados biomédicos e clínicos.
Além da descoberta de medicamentos com base em alvos, a IA é aplicada em outras áreas de pesquisa, por exemplo, em programas de descoberta de medicamentos fenotípicos – analisando dados de métodos de triagem de alto conteúdo.
Com um foco principal de startups orientadas por IA na descoberta de medicamentos de pequenas moléculas, há também interesse em aplicar tais tecnologias para descoberta e desenvolvimento de produtos biológicos.
2. Expansão do espaço químico para explorações de descoberta de medicamentos
Uma parte vital de qualquer programa de descoberta de medicamentos de moléculas pequenas é a exploração de sucessos – identificação das moléculas de ponto de partida que embarcariam numa jornada em direção a medicamentos bem sucedidos (no entanto, raramente sobrevivem a esta jornada) – através de numerosos estágios de otimização, validação e testes.
O elemento-chave da exploração de sucessos é o acesso a um espaço expandido e quimicamente diversificado de moléculas semelhantes a drogas para escolher candidatos, especialmente para sondar novos alvos biológicos. Dado que as coleções de compostos existentes nas mãos da indústria farmacêutica foram construídas em parte com base em designs de moléculas pequenas visando alvos biológicos conhecidos, novos alvos biológicos requerem novos designs e novas ideias, em vez de reciclar excessivamente a mesma substância química.
Seguindo esta necessidade, laboratórios acadêmicos e empresas privadas criam bancos de dados de compostos químicos muito além do que está disponível nas coleções típicas de compostos de empresas farmacêuticas. Os exemplos incluem o banco de dados GDB-17 de moléculas virtuais contendo 166,4 bilhões de moléculas eFDB-17de 10 milhões de moléculas semelhantes a fragmentos com até 17 átomos pesados;ZINCO– um banco de dados gratuito de compostos comercialmente disponíveis para triagem virtual, contendo 750 milhões de moléculas, incluindo 230 milhões em formatos 3D prontos para acoplamento; e um desenvolvimento recente do espaço químico REadily AvailabLe (REAL) sinteticamente acessível pela Enamine - 650 milhões de moléculas pesquisáveis viaNavegador Espacial REALsoftware, e337 milhões de moléculas pesquisáveis(por similaridade) na EnamineStore.
Uma abordagem alternativa para acessar novos espaços químicos semelhantes a drogas para exploração de sucessos é usar a tecnologia de biblioteca codificada por DNA (DELT). Devido à natureza “split-and-pool” da síntese DELT, torna-se possível produzir um grande número de compostos de maneira eficiente em termos de custo e tempo (milhões a bilhões de compostos).Aquié um relatório perspicaz sobre o contexto histórico, conceitos, sucessos, limitações e o futuro da tecnologia de biblioteca codificada por DNA.
3. Direcionamento de RNA com moléculas pequenas
Esta é uma tendência quente no espaço de descoberta de medicamentos com um entusiasmo crescente: académicos, startups de biotecnologia e empresas farmacêuticas estão cada vez mais activos no que diz respeito ao direccionamento do RNA, embora a incerteza também seja elevada.
No organismo vivo,ADNarmazena as informações paraproteínasíntese eARNexecuta as instruções codificadas no DNA levando à síntese de proteínas nos ribossomos. Embora a maioria dos medicamentos seja dirigida a proteínas responsáveis por uma doença, por vezes não é suficiente para suprimir processos patogénicos. Parece uma estratégia inteligente começar mais cedo no processo e influenciar o RNA antes mesmo de as proteínas serem sintetizadas, influenciando assim substancialmente o processo de tradução do genótipo para o fenótipo indesejado (manifestação da doença).
O problema é que os RNAs são alvos notoriamente terríveis para moléculas pequenas – eles são lineares, mas capazes de se torcer, dobrar ou aderir desajeitadamente, emprestando mal sua forma a bolsas de ligação adequadas para medicamentos. Além disso, em contraste com as proteínas, elas são compostas por apenas quatro blocos de construção de nucleotídeos, fazendo com que todos pareçam muito semelhantes e difíceis de serem direcionados seletivamente por pequenas moléculas.
No entanto,uma série de avanços recentessugerem que é realmente possível desenvolver pequenas moléculas biologicamente ativas, semelhantes a drogas, que tenham como alvo o RNA. Novos insights científicos desencadearam uma corrida de ouro pelo RNA –pelo menos uma dúzia de empresastêm programas dedicados a isso, incluindo grandes empresas farmacêuticas (Biogen, Merck, Novartis e Pfizer) e startups de biotecnologia como Arrakis Therapeutics com umRodada da Série A de US$ 38 milhõesem 2017, e Terapêutica de Expansão –Série A de US$ 55 milhões no início de 2018.
4. Descoberta de novos antibióticos
Há uma preocupação crescente com o surgimento de bactérias resistentes a antibióticos – superbactérias. São responsáveis por cerca de 700.000 mortes em todo o mundo todos os anos e, de acordo com uma análise do governo do Reino Unido, este número pode aumentar dramaticamente – até 10 milhões em 2050. As bactérias evoluem e desenvolvem resistência aos antibióticos que eram tradicionalmente utilizados com grande sucesso, e depois tornam-se inútil com o tempo.
A prescrição irresponsável de antibióticos para tratar casos simples em pacientes e o uso generalizado de antibióticos na pecuária colocam em risco a situação ao acelerar a taxa de mutações bacterianas, tornando-as resistentes aos medicamentos com uma velocidade alarmante.
Por outro lado, a descoberta de antibióticos tem sido uma área pouco atractiva para a investigação farmacêutica, em comparação com o desenvolvimento de medicamentos mais “economicamente viáveis”. É provavelmente a principal razão por detrás do esgotamento da oferta de novas classes de antibióticos, tendo a última sido introduzida há mais de trinta anos.
Hoje em dia, a descoberta de antibióticos está a tornar-se uma área mais atractiva devido a algumas mudanças benéficas na legislação regulamentar, estimulando a indústria farmacêutica a investir dinheiro em programas de descoberta de antibióticos, e os investidores de risco - em startups de biotecnologia que desenvolvem medicamentos antibacterianos promissores. Em 2016, um de nós (AB)revisou o estado da descoberta de medicamentos antibióticose resumiu algumas das startups promissoras no setor, incluindo Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics e Entasis Therapeutics.
Notavelmente, um dos avanços recentes mais emocionantes no espaço dos antibióticos é odescoberta da Teixobactinae seus análogos em 2015 por um grupo de cientistas liderado pelo Dr. Kim Lewis, Diretor do Centro de Descoberta Antimicrobiana da Northeastern University. Acredita-se que esta nova e poderosa classe de antibióticos seja capaz de resistir ao desenvolvimento de resistência bacteriana contra ela. No ano passado, investigadores da Universidade de Lincoln desenvolveram com sucesso uma versão sintetizada da teixobactina, dando um importante passo em frente.
Agora, pesquisadores do Singapore Eye Research Institute demonstraram que a versão sintética da droga pode curar com sucesso a ceratite por Staphylococcus aureus em modelos de camundongos vivos; antes que a atividade da teixobactina fosse demonstrada apenas in vitro. Com estas novas descobertas, a teixobactina necessitará de mais 6 a 10 anos de desenvolvimento para se tornar um medicamento que os médicos possam utilizar.
Desde a descoberta da teixobactina em 2015, outra nova família de antibióticos chamada malacidinas foirevelado no início de 2018. Esta descoberta ainda está em seus estágios iniciais e não está tão desenvolvida quanto as pesquisas mais recentes sobre a teixobactina.
5. Triagem fenotípica
Crédito da imagem:SciLifeLab
Em 2011, os autores David Swinney e Jason Anthonyresultados publicados de suas descobertassobre como novos medicamentos foram descobertos entre 1999 e 2008, revelando o fato de que consideravelmente mais medicamentos de moléculas pequenas, os primeiros da classe, foram realmente descobertos usando triagem fenotípica do que abordagens baseadas em alvos (28 medicamentos aprovados versus 17, respectivamente) - e é ainda mais surpreendente tendo em conta que foi a abordagem baseada em objectivos que constituiu o foco principal durante o período indicado.
Esta análise influente desencadeou um renascimento do paradigma de descoberta de medicamentos fenotípicos desde 2011 – tanto na indústria farmacêutica como na academia. Recentemente, cientistas da Novartisrealizou uma revisãodo estado atual desta tendência e chegou à conclusão de que, embora as organizações de investigação farmacêutica tenham enfrentado desafios consideráveis com a abordagem fenotípica, há um número decrescente de rastreios baseados em alvos e um aumento de abordagens fenotípicas nos últimos 5 anos. Muito provavelmente, esta tendência continuará muito além de 2018.
É importante ressaltar que, além de apenas comparar abordagens fenotípicas e baseadas em alvos, há uma tendência clara para ensaios celulares mais complexos, como passar de linhas celulares imortais para células primárias, células de pacientes, co-culturas e culturas 3D. A configuração experimental também está se tornando cada vez mais sofisticada, indo muito além de leituras univariadas para observar mudanças em compartimentos subcelulares, análise unicelular e até mesmo imagens celulares.
6. Órgãos (corpo) em um chip
Microchips revestidos por células humanas vivas poderiam revolucionar o desenvolvimento de medicamentos, a modelagem de doenças e a medicina personalizada. Estes microchips, chamados “órgãos em chips”, oferecem uma alternativa potencial aos tradicionais testes em animais. Em última análise, conectar todos os sistemas é uma maneira de ter todo o sistema “corpo em um chip” ideal para descoberta de medicamentos e testes e validação de candidatos a medicamentos.
Esta tendência é agora um grande problema no espaço de descoberta e desenvolvimento de medicamentos e já cobrimos o status atual e o contexto do paradigma “órgão em um chip” em um estudo recente.mini-revisão.
Embora existisse muito ceticismo há cerca de 6 a 7 anos, quando as perspectivas na área foram articuladas por adotantes entusiasmados. Hoje, porém, os críticos parecem estar em plena retirada. Não só as agências reguladoras e financiadorasabraçou o conceito, mas agora é cada vez maisadotadocomo uma plataforma de pesquisa de medicamentos tanto pela indústria farmacêutica quanto pela academia. Mais de duas dúzias de sistemas de órgãos estão representados em sistemas on-chip. Leia mais sobre issoaqui.
7. Bioimpressão
A área da bioimpressão de tecidos e órgãos humanos está em rápido desenvolvimento e é, sem dúvida, o futuro da medicina. Fundada no início de 2016,Celularé uma das primeiras empresas no mundo a oferecer biotinta imprimível em 3D – um líquido que permite a vida e o crescimento das células humanas. Agora a empresa bioimprime partes do corpo – narizes e orelhas, principalmente para testar medicamentos e cosméticos. Também imprime cubos que permitem aos investigadores “brincar” com células de órgãos humanos, como o fígado.
A Cellink fez recentemente uma parceria com a CTI Biotech, uma empresa francesa de tecnologia médica especializada na produção de tecidos cancerígenos, a fim de avançar substancialmente na área de investigação do cancro e descoberta de medicamentos.
A jovem startup de biotecnologia ajudará essencialmente o CTI a imprimir réplicas em 3D de tumores cancerígenos, misturando a biotinta do Cellink com uma amostra de células cancerígenas do paciente. Isto ajudará os investigadores a identificar novos tratamentos contra tipos específicos de cancro.
Outra startup de biotecnologia que desenvolve tecnologia de impressão 3D para impressão de materiais biológicos – uma empresa spin-out da Universidade de Oxford, OxSyBio, queacabei de garantir £ 10 milhõesno financiamento Série A.
Embora a bioimpressão 3D seja uma tecnologia extremamente útil, ela é estática e inanimada porque considera apenas o estado inicial do objeto impresso. Uma abordagem mais avançada é incorporar o “tempo” como quarta dimensão nos bio-objectos impressos (a chamada “bioimpressão 4D”), tornando-os capazes de mudar as suas formas ou funcionalidades com o tempo quando um estímulo externo é imposto.Aquié uma revisão perspicaz sobre bioimpressão 4D.
Perspectiva de fechamento
Mesmo sem um mergulho profundo em cada uma das principais tendências descritas, deverá tornar-se evidente que a IA assumirá uma parte cada vez maior da ação. Todas essas novas áreas de inovação biofarmacêutica tornaram-se centradas em big data. Esta circunstância por si só pressagia um papel preeminente para a IA, observando também, como pós-escrito a esta cobertura do tema, que a IA compreende múltiplas ferramentas analíticas e numéricas em constante evolução. As aplicações da IA na descoberta de medicamentos e no desenvolvimento em fase inicial destinam-se, na sua maioria, à descoberta de padrões ocultos e inferências que ligam causas e efeitos que de outra forma não seriam identificáveis ou compreensíveis.
Assim, o subconjunto de ferramentas de IA que são empregues na investigação farmacêutica enquadra-se mais apropriadamente sob o apelido de “inteligência de máquina” ou “aprendizagem de máquina”. Estes podem ser supervisionados por orientação humana, como em classificadores e métodos de aprendizagem estatística, ou não supervisionados em seu funcionamento interno, como na implementação de vários tipos de redes neurais artificiais. O processamento linguístico e semântico e os métodos probabilísticos para raciocínio incerto (ou confuso) também desempenham um papel útil.
Compreender como estas diferentes funções podem ser integradas na ampla disciplina da “IA” é uma tarefa difícil que todas as partes interessadas devem empreender. Um dos melhores lugares para procurar explicações e esclarecimentos é oCentral de Ciência de Dadosportal e especialmente as postagens do blog de Vincent Granville, que regularmenteelucida as diferençasentre IA, aprendizado de máquina, aprendizado profundo e estatística. Conhecer os meandros da IA como um todo é um componente indispensável para se manter atualizado ou à frente de quaisquer tendências biofarmacêuticas.
Horário da postagem: 29 de maio de 2018