De acordo com um estudo publicado emCélula,os pesquisadores desenvolveram um inibidor específico para KRASG12C chamado ARS-1602 que induziu a regressão tumoral em camundongos.
“Este estudo fornece evidências in vivo de que o KRAS mutante pode ser direcionado seletivamente e revela que o ARS-1620 representa uma nova geração de inibidores específicos do KRASG12C com potencial terapêutico promissor”, observou o autor principal, Matthew R Janes, PhD, da Wellspring Biosciences em San Diego, CA e colegas.
As mutações KRAS são o oncogene mais comumente mutado e pesquisas anteriores mostraram que aproximadamente 30% dos tumores contêm mutações RAS. Mutações específicas do KRAS dominam em tipos específicos de tumores. Por exemplo, KRASG12C é uma mutação predominante no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e também é encontrada em adenocarcinomas pancreáticos e colorretais.
Apesar da prevalência e de décadas de pesquisa destacando o KRAS mutante como um fator central da tumorigênese e da resistência clínica, o KRAS mutante tem sido um alvo teimoso.
Uma variedade de estratégias tentaram identificar pequenas moléculas que têm como alvo o KRAS, mas resultaram em uma supressão limitada do KRAS nas células. Isso motivou os autores a projetar um composto para melhorar os inibidores específicos do KRAS, incluindo os inibidores KRASG12C do switch 2 pocket (S-IIP) que se ligam e reagem com o estado do KRAS ligado ao GDP, prendendo-o em uma conformação inativa.
Para ser eficaz, o inibidor deve ter alta potência e cinética de ligação rápida. Ele também deve ter propriedades farmacocinéticas ideais para manter a exposição e a duração por um tempo suficiente para capturar o estado inativo do KRAS ligado ao GDP, passando por um ciclo rápido de nucleotídeos.
Os investigadores projetaram e sintetizaram o ARS-1620 com propriedades semelhantes às de um medicamento e melhoraram a potência em relação aos compostos de primeira geração. A eficácia e a cinética através das linhas celulares com o alelo mutante foram então avaliadas para determinar se a ocupação do alvo para inibir o KRAS-GTP nos tumores era suficiente.
Foram avaliadas a inibição do crescimento celular, bem como a possibilidade de reações inespecíficas que pudessem indicar potencial de toxicidade.
Finalmente, para avaliar a ocupação alvo in vivo, ARS-1620 oral foi administrado a camundongos com modelos de xenoenxerto subcutâneo estabelecidos contendo KRAS p.G12C em dose única, ou diariamente durante 5 dias.
Os investigadores relataram que o ARS-1620 inibiu significativamente o crescimento do tumor de uma forma dependente da dose e do tempo, com regressão tumoral acentuada.
Em cinco modelos de xenoenxerto de linhas celulares NSCLC em ratinhos, todos os modelos responderam após duas a três semanas de tratamento, e quatro dos cinco exibiram supressão significativa do crescimento tumoral. Além disso, o ARS-1620 foi bem tolerado sem toxicidade clínica observada durante o período de tratamento.
“Coletivamente, a evidência in vivo de que o ARS-1620 é amplamente eficaz como agente único em modelos de NSCLC fornece prova de conceito de que uma parcela significativa de pacientes com mutações p.G12C KRAS pode se beneficiar de terapias direcionadas ao KRASG12C”, afirmaram os autores.
Eles acrescentaram que o ARS-1620 é um inibidor direto de pequenas moléculas do KRASG12C que é potente, seletivo, biodisponível por via oral e bem tolerado.
Horário da postagem: 22 de maio de 2018