Farmācijas un biotehnoloģiju uzņēmumiem, kas ir pakļauti arvien pieaugošam spiedienam konkurēt sarežģītā ekonomikas un tehnoloģiju vidē, ir nepārtraukti jāievieš jauninājumi savās pētniecības un attīstības programmās, lai paliktu priekšā.
Ārējās inovācijas ir dažādās formās un rodas dažādās vietās — no universitāšu laboratorijām līdz privātiem riska kapitāla atbalstītiem jaunizveidotiem uzņēmumiem un līgumpētniecības organizācijām (CRO). Sāksim pārskatīt dažas no ietekmīgākajām pētniecības tendencēm, kas būs “karstās” 2018. gadā un turpmāk, un apkoposim dažus galvenos dalībniekus, kas virza inovācijas.
Pagājušajā gadā BioPharmaTrend apkopojavairākas svarīgas tendenceskas ietekmē biofarmācijas nozari, proti: gēnu rediģēšanas tehnoloģiju (galvenokārt CRISPR/Cas9) dažādu aspektu attīstība; aizraujoša izaugsme imūnonkoloģijas jomā (CAR-T šūnas); arvien lielāka uzmanība mikrobiomu pētniecībai; padziļināta interese par precīzo medicīnu; daži svarīgi sasniegumi antibiotiku atklāšanā; pieaugoša sajūsma par mākslīgo intelektu (AI) zāļu atklāšanai/attīstīšanai; strīdīgs, bet straujš pieaugums medicīnisko kaņepju jomā; un nepārtraukta farmācijas koncentrēšanās uz iesaistīšanos pētniecības un attīstības ārpakalpojumu modeļos, lai piekļūtu inovācijām un zināšanām.
Tālāk ir sniegts šī pārskata turpinājums, sarakstam pievienojot vairākas aktīvākas pētniecības jomas, kā arī dažus paplašinātus komentārus par iepriekš minētajām tendencēm, ja nepieciešams.
1. Mākslīgā intelekta (AI) pieņemšana farmācijā un biotehnoloģijās
Ņemot vērā mūsdienu ažiotāžu ap AI, ir grūti kādu pārsteigt ar šo farmācijas pētījumu tendenci. Tomēr jāatzīmē, ka AI vadīti uzņēmumi patiešām sāk piesaistīt lielus farmācijas un citus vadošos dzīvības zinātnes spēlētājus, ar daudzām pētniecības partnerībām un sadarbības programmām.šeitir saraksts ar galvenajiem piedāvājumiem līdz šim, unšeitir īss pārskats par dažām ievērojamām aktivitātēm “AI narkotiku atklāšanai” telpā pēdējo dažu mēnešu laikā.
Uz mākslīgo intelektu balstītu rīku potenciāls tagad tiek pētīts visos zāļu atklāšanas un izstrādes posmos — no pētniecības datu ieguves un palīdzības mērķa identificēšanā un validācijā, līdz palīdzot izstrādāt jaunus svina savienojumus un zāļu kandidātus, kā arī prognozēt to īpašības un riskus. Visbeidzot, uz AI balstīta programmatūra tagad var palīdzēt plānot ķīmisko sintēzi, lai iegūtu interesējošos savienojumus. AI tiek izmantota arī pirmsklīnisko un klīnisko pētījumu plānošanai un biomedicīnas un klīnisko datu analīzei.
Papildus uz mērķi balstītai zāļu atklāšanai mākslīgais intelekts tiek izmantots arī citās pētniecības jomās, piemēram, fenotipisko zāļu atklāšanas programmās, analizējot datus no augsta satura skrīninga metodēm.
Tā kā mākslīgā intelekta vadīti jaunizveidotie uzņēmumi galveno uzmanību pievērš mazu molekulu zāļu atklāšanai, pastāv arī interese par šādu tehnoloģiju pielietošanu bioloģisko vielu atklāšanā un attīstībā.
2. Ķīmiskās telpas paplašināšana zāļu atklāšanas izpētei
Jebkuras mazas molekulas zāļu atklāšanas programmas būtiska sastāvdaļa ir trāpījumu izpēte — to sākumpunkta molekulu identificēšana, kuras varētu uzsākt ceļojumu uz veiksmīgu medikamentu (tomēr reti tās izdzīvo šo ceļojumu), izmantojot vairākus optimizācijas, validācijas un testēšanas posmus.
Galvenais trāpījumu izpētes elements ir piekļuve paplašinātai un ķīmiski daudzveidīgai zāļu, piemēram, molekulu telpai, no kuras izvēlēties kandidātus, jo īpaši jaunas mērķa bioloģijas izpētei. Ņemot vērā to, ka farmācijas rokās esošās savienojumu kolekcijas daļēji tika veidotas, pamatojoties uz mazo molekulu projektiem, kas vērsti uz zināmiem bioloģiskiem mērķiem, jauniem bioloģiskiem mērķiem ir nepieciešami jauni dizaini un jaunas idejas, tā vietā, lai pārmērīgi pārstrādātu vienu un to pašu ķīmiju.
Ņemot vērā šo vajadzību, akadēmiskās laboratorijas un privātie uzņēmumi izveido ķīmisko savienojumu datu bāzes, kas ir daudz plašākas par to, kas ir pieejamas tipiskajās farmācijas uzņēmumu savienojumu kolekcijās. Piemēri ietver virtuālo molekulu datubāzi GDB-17, kas satur 166,4 miljardus molekulu unFDB-17no 10 miljoniem fragmentiem līdzīgu molekulu ar līdz 17 smagajiem atomiem;CINKS– bezmaksas komerciāli pieejamu savienojumu datubāze virtuālai skrīningam, kas satur 750 miljonus molekulu, tostarp 230 miljonus 3D formātos, kas ir gatavi dokstacijām; un nesen izstrādāta sintētiski pieejama READLY Available (REAL) ķīmiskā telpa, ko izstrādājis Enamine — 650 miljoni molekulu, kuras var meklēt, izmantojotREAL Space Navigatorprogrammatūra unMeklējami 337 miljoni molekulu(pēc līdzības) EnamineStore.
Alternatīva pieeja, lai piekļūtu jaunai zālēm līdzīgai ķīmiskajai telpai trāpījumu izpētei, ir izmantot DNS kodētu bibliotēku tehnoloģiju (DELT). Pateicoties DELT sintēzes “sadalīt un apvienot” raksturam, ir iespējams izgatavot milzīgu skaitu savienojumu ekonomiski un laika ziņā efektīvi (miljoniem līdz miljardiem savienojumu).Šeitir ieskatu sniedzošs ziņojums par DNS kodētu bibliotēku tehnoloģiju vēsturisko vēsturi, koncepcijām, panākumiem, ierobežojumiem un nākotni.
3. Mērķa RNS ar mazām molekulām
Šī ir karsta tendence zāļu atklāšanas telpā ar nepārtraukti pieaugošu aizrautību: akadēmiķi, biotehnoloģiju jaunizveidotie uzņēmumi un farmācijas uzņēmumi arvien aktīvāk izmanto RNS mērķauditorijas atlasi, lai gan arī nenoteiktība ir liela.
Dzīvā organismā,DNSsaglabā informāciju parolbaltumvielassintēze unRNSizpilda DNS kodētās instrukcijas, kas izraisa proteīnu sintēzi ribosomās. Lai gan lielākā daļa zāļu ir vērstas uz olbaltumvielām, kas ir atbildīgas par slimību, dažreiz ar to nepietiek, lai nomāktu patogēnos procesus. Šķiet gudra stratēģija sākt procesu agrāk un ietekmēt RNS, pirms olbaltumvielas pat tika sintezētas, tādējādi būtiski ietekmējot genotipa translācijas procesu nevēlamā fenotipā (slimības izpausme).
Problēma ir tāda, ka RNS ir bēdīgi šausmīgi mērķi mazām molekulām — tās ir lineāras, taču spēj neveikli savīties, salocīt vai pielipt pie sevis, slikti piešķirot savu formu piemērotām medikamentu saistīšanas kabatām. Turklāt, atšķirībā no olbaltumvielām, tie sastāv tikai no četriem nukleotīdu veidošanas blokiem, padarot tos visus ļoti līdzīgus un grūti selektīvi mērķēt ar mazām molekulām.
tomērvairāki nesenie sasniegumiliecina, ka faktiski ir iespējams izstrādāt zālēm līdzīgas, bioloģiski aktīvas mazas molekulas, kuru mērķis ir RNS. Jaunas zinātniskas atziņas pamudināja zelta steigu pēc RNS -vismaz ducis uzņēmumuir tam veltītas programmas, tostarp lielie farmaceitiskie līdzekļi (Biogen, Merck, Novartis un Pfizer) un biotehnoloģiju jaunizveidotie uzņēmumi, piemēram, Arrakis Therapeutics ar38 miljonu ASV dolāru A sērijas kārta2017. gadā un paplašināšanas terapija –55 miljoni USD A sērija 2018. gada sākumā.
4. Jaunu antibiotiku atklājums
Pieaug bažas par pret antibiotikām rezistentu baktēriju — superbugs — pieaugumu. Viņi katru gadu ir atbildīgi par aptuveni 700 000 nāves gadījumu visā pasaulē, un saskaņā ar Apvienotās Karalistes valdības pārskatu šis skaits var ievērojami palielināties — līdz 2050. gadam tas var sasniegt 10 miljonus. Baktērijas attīstās un attīsta rezistenci pret antibiotikām, kuras tradicionāli lietoja ar lieliem panākumiem, un pēc tam kļūst par tām. bezjēdzīgi ar laiku.
Bezatbildīga antibiotiku izrakstīšana, lai ārstētu pacientus vienkāršus gadījumus, un plaši izplatīta antibiotiku lietošana lopkopībā apdraud situāciju, paātrinot baktēriju mutāciju ātrumu, padarot tās satraucošā ātrumā izturīgas pret zālēm.
No otras puses, antibiotiku atklāšana ir bijusi nepievilcīga farmaceitisko pētījumu joma, salīdzinot ar “ekonomiski izdevīgāku” zāļu izstrādi. Tas, iespējams, ir galvenais iemesls jaunu antibiotiku klašu cauruļvada izsīkšanai, jo pēdējā tika ieviesta pirms vairāk nekā trīsdesmit gadiem.
Mūsdienās antibiotiku atklāšana kļūst par pievilcīgāku jomu, pateicoties dažām labvēlīgām izmaiņām normatīvajos aktos, stimulējot farmāciju ieguldīt naudu antibiotiku atklāšanas programmās un riska investorus — biotehnoloģiju jaunizveidotajos uzņēmumos, kas izstrādā daudzsološas antibakteriālas zāles. 2016. gadā viens no mums (AB)pārskatīja antibiotiku zāļu atklāšanas stāvokliun apkopoja dažus no daudzsološajiem jaunajiem uzņēmumiem šajā telpā, tostarp Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics un Entasis Therapeutics.
Jo īpaši viens no aizraujošākajiem nesenajiem sasniegumiem antibiotiku jomā irTeiksobaktīna atklāšanaun tā analogus 2015. gadā veica zinātnieku grupa, kuru vadīja Dr. Kims Lūiss, Ziemeļaustrumu universitātes Antimikrobiālo atklājumu centra direktors. Tiek uzskatīts, ka šī spēcīgā jaunā antibiotiku klase spēj izturēt baktēriju rezistences veidošanos pret to. Pagājušajā gadā Linkolnas universitātes pētnieki veiksmīgi izstrādāja sintezētu teiksobaktīna versiju, sperot svarīgu soli uz priekšu.
Tagad pētnieki no Singapūras Acu pētniecības institūta ir parādījuši, ka zāļu sintētiskā versija var veiksmīgi izārstēt Staphylococcus aureus keratītu dzīvu peļu modeļos; pirms teiksobaktīna aktivitāte tika pierādīta tikai in vitro. Ar šiem jaunajiem atklājumiem teiksobaktīnam būs nepieciešami vēl 6–10 gadi, lai tas kļūtu par zālēm, ko var lietot ārsti.
Kopš teiksobaktīna atklāšanas 2015. gadā tika izveidota cita jauna antibiotiku grupa, ko sauc par malacidīniem.atklājās 2018. gada sākumā. Šis atklājums joprojām ir agrīnā stadijā un ne tuvu nav tik attīstīts kā jaunākie teiksobaktīna pētījumi
5. Fenotipiskā skrīnings
Attēla kredīts:SciLifeLab
2011. gadā autori Deivids Svinnijs un Džeisons Entonijspublicēja savu atklājumu rezultātuspar to, kā laikā no 1999. līdz 2008. gadam tika atklātas jaunas zāles, atklājot faktu, ka ievērojami vairāk pirmās klases mazmolekulāro zāļu patiešām tika atklātas, izmantojot fenotipisko skrīningu, nevis uz mērķi balstītas pieejas (attiecīgi 28 apstiprinātās zāles pret 17) — un tas ir vēl pārsteidzošāk, ņemot vērā, ka norādītajā periodā galvenā uzmanība tika pievērsta uz mērķi balstītai pieejai.
Šī ietekmīgā analīze izraisīja fenotipisko zāļu atklāšanas paradigmas renesansi kopš 2011. gada gan farmācijas nozarē, gan akadēmiskajās aprindās. Nesen Novartis zinātniekiveica pārskatīšanuŠīs tendences pašreizējo stāvokli un nonāca pie secinājuma, ka, lai gan farmācijas pētniecības organizācijas saskārās ar ievērojamām problēmām saistībā ar fenotipisko pieeju, pēdējo 5 gadu laikā samazinās uz mērķi balstītu ekrānu skaits un palielinās fenotipisko pieeju skaits. Visticamāk, šī tendence turpināsies tālu pēc 2018. gada.
Svarīgi ir tas, ka ne tikai salīdzina tikai uz fenotipiem un mērķi balstītas pieejas, bet ir skaidra tendence uz sarežģītākiem šūnu testiem, piemēram, pāreju no nemirstīgām šūnu līnijām uz primārajām šūnām, pacientu šūnām, kopkultūrām un 3D kultūrām. Eksperimentālā iestatīšana arī kļūst arvien sarežģītāka, pārsniedzot vienfaktoru rādījumus, lai novērotu izmaiņas subcelulārajos nodalījumos, vienas šūnas analīzi un pat šūnu attēlveidošanu.
6. Orgāni (ķermenis)-uz-čipa
Mikroshēmas, kas izklātas ar dzīvām cilvēka šūnām, varētu mainīt zāļu izstrādi, slimību modelēšanu un personalizētu medicīnu. Šīs mikroshēmas, ko sauc par orgāniem uz mikroshēmām, piedāvā potenciālu alternatīvu tradicionālajiem izmēģinājumiem ar dzīvniekiem. Galu galā sistēmu pilnīga savienošana ir veids, kā nodrošināt visu “ķermenis uz mikroshēmas” sistēmu, kas ir ideāli piemērota zāļu atklāšanai un zāļu kandidātu testēšanai un apstiprināšanai.
Šī tendence tagad ir liela problēma zāļu atklāšanas un izstrādes jomā, un mēs jau nesen esam apskatījuši paradigmas “orgānu uz mikroshēmas” pašreizējo statusu un kontekstu.mini apskats.
Lai gan pirms kādiem 6–7 gadiem pastāvēja liela skepse, kad entuziastiski adoptētāji izteica perspektīvas šajā jomā. Tomēr šodien šķiet, ka kritiķi ir pilnībā atkāpušies. Ir ne tikai regulatīvās un finansēšanas aģentūraspieņēma koncepciju, bet tagad tas kļūst arvien vairākpieņemtskā zāļu pētniecības platformu gan farmācijā, gan akadēmiskajās aprindās. Vairāk nekā divi desmiti orgānu sistēmu ir pārstāvētas mikroshēmas sistēmās. Lasiet par to vairākšeit.
7. Biodruka
Cilvēka audu un orgānu biodrukas joma strauji attīstās, un tā neapšaubāmi ir medicīnas nākotne. Dibināta 2016. gada sākumā,Cellinkir viens no pirmajiem uzņēmumiem pasaulē, kas piedāvā 3D drukājamu biotintu – šķidrumu, kas nodrošina cilvēka šūnu dzīvību un augšanu. Tagad uzņēmums bioprintē ķermeņa daļas — degunu un ausis, galvenokārt zāļu un kosmētikas testēšanai. Tas arī izdrukā kubus, kas ļauj pētniekiem “spēlēties” ar šūnām no cilvēka orgāniem, piemēram, aknām.
Cellink nesen sadarbojās ar CTI Biotech, Francijas medicīnas tehnoloģiju uzņēmumu, kas specializējas vēža audu ražošanā, lai būtiski veicinātu vēža izpēti un zāļu atklāšanu.
Jaunais biotehnoloģiju starta uzņēmums būtībā palīdzēs CTI izdrukāt vēža audzēju 3D kopijas, sajaucot Cellink biotintes ar pacienta vēža šūnu paraugu. Tas palīdzēs pētniekiem noteikt jaunas ārstēšanas metodes pret konkrētiem vēža veidiem.
Vēl viens biotehnoloģiju jaunuzņēmums, kas izstrādā 3D drukāšanas tehnoloģiju bioloģisko materiālu drukāšanai, — Oksfordas universitātes spinout uzņēmums OxSyBio, kastikko nodrošināja 10 miljonus mārciņuA sērijas finansēšanā.
Lai gan 3D biodrukāšana ir ārkārtīgi noderīga tehnoloģija, tā ir statiska un nedzīva, jo ņem vērā tikai drukātā objekta sākotnējo stāvokli. Progresīvāka pieeja ir iekļaut “laiku” kā ceturto dimensiju drukātajos bioobjektos (tā sauktā “4D biodrukāšana”), padarot tos spējīgus mainīt savu formu vai funkcionalitāti laika gaitā, kad tiek uzspiests ārējs stimuls.Šeitir ieskats pārskats par 4D biodruku.
Noslēguma perspektīva
Pat bez dziļas iedziļināšanās katrā no tikko aprakstītajām galvenajām tendencēm, vajadzētu kļūt acīmredzamam, ka AI veiks arvien lielāku darbību daļu. Visas šīs jaunās biofarmācijas inovācijas jomas ir kļuvušas par orientētas uz lielajiem datiem. Šis apstāklis pats par sevi liecina par izcilu mākslīgā intelekta lomu, kā šī tēmas atspoguļojuma pēcrakstu atzīmējot arī to, ka AI ietver vairākus analītiskus un skaitliskus rīkus, kas tiek nepārtraukti pilnveidoti. AI pielietojums zāļu atklāšanā un agrīnās attīstības stadijās lielākoties ir vērsts uz slēptu modeļu un secinājumu atklāšanu, kas savieno cēloņus un sekas, kas citādi nav identificējamas vai saprotamas.
Tādējādi AI rīku apakškopa, kas tiek izmantota farmaceitiskajos pētījumos, atbilst jēdzienam “mašīninteliģence” vai “mašīnmācība”. Tos var gan uzraudzīt cilvēku vadībā, piemēram, klasifikatoros un statistikas mācīšanās metodēs, gan bez uzraudzības to iekšējā darbībā, kā arī dažādu veidu mākslīgo neironu tīklu ieviešanā. Noderīga loma ir arī valodas un semantiskajai apstrādei, kā arī varbūtības metodēm neskaidrai (vai neskaidrai) spriešanai.
Izpratne par to, kā šīs dažādās funkcijas var integrēt plašajā “AI” disciplīnā, ir biedējošs uzdevums, kas būtu jāuzņemas visām ieinteresētajām pusēm. Viena no labākajām vietām, kur meklēt skaidrojumus un precizējumus, irDatu zinātnes centrsportālu un jo īpaši Vincenta Granvila emuāra ierakstus, kurš regulāriizskaidro atšķirībasstarp AI, mašīnorientāciju, dziļu mācīšanos un statistiku. Iepazīšanās ar mākslīgā intelekta smalkumiem kopumā ir neatņemama sastāvdaļa, lai sekotu līdzi jebkurām biofarmācijas tendencēm.
Izsūtīšanas laiks: 2018. gada 29. maijs