Saskaņā ar pētījumu, kas publicētsšūna,pētnieki ir izstrādājuši specifisku KRASG12C inhibitoru, ko sauc par ARS-1602, kas pelēm izraisīja audzēja regresiju.
"Šis pētījums sniedz in vivo pierādījumus tam, ka mutantu KRAS var selektīvi mērķēt, un atklāj, ka ARS-1620 pārstāv jaunas paaudzes KRASG12C specifiskus inhibitorus ar daudzsološu terapeitisko potenciālu," atzīmēja vadošais autors Metjū R Džeinss, PhD no Wellspring Biosciences. Sandjego, Kalifornija, un kolēģi.
KRAS mutācijas ir visbiežāk mutētais onkogēns, un iepriekšējie pētījumi liecina, ka aptuveni 30% audzēju satur RAS mutācijas. Konkrētos audzēju veidos dominē specifiskas KRAS mutācijas. Piemēram, KRASG12C ir dominējošā nesīkšūnu plaušu vēža (NSCLC) mutācija, un tā ir sastopama arī aizkuņģa dziedzera un kolorektālās adenokarcinomās.
Neskatoties uz izplatību un gadu desmitiem ilgajiem pētījumiem, kuros mutants KRAS ir izcelts kā galvenais audzēja ģenēzes un klīniskās rezistences virzītājspēks, mutants KRAS ir bijis spītīgs mērķis.
Dažādas stratēģijas ir mēģinājušas identificēt mazas molekulas, kuru mērķis ir KRAS, taču to rezultātā šūnās ir ierobežota KRAS nomākšana. Tas motivēja autorus izstrādāt savienojumu, lai uzlabotu KRAS specifiskos inhibitorus, tostarp slēdža 2 kabatas (S-IIP) KRASG12C inhibitorus, kas saistās ar IKP saistīto KRAS stāvokli un reaģē ar to, notverot to neaktīvā konformācijā.
Lai inhibitors būtu efektīvs, tam jābūt ar augstu potenciālu un ātru saistīšanās kinētiku. Tam ir arī jābūt optimālām farmakokinētiskām īpašībām, lai saglabātu iedarbību un ilgumu pietiekami ilgu laiku, lai fiksētu ar IKP saistīto KRAS neaktīvo stāvokli, kas tiek pakļauts ātram nukleotīdu ciklam.
Pētnieki izstrādāja un sintezēja ARS-1620 ar zālēm līdzīgām īpašībām un uzlaboja iedarbību salīdzinājumā ar pirmās paaudzes savienojumiem. Pēc tam tika novērtēta efektivitāte un kinētika starp šūnu līnijām ar mutantu alēli, lai noteiktu, vai mērķa aizņemtība KRAS-GTP inhibēšanai audzējos ir pietiekama.
Tika novērtēta šūnu augšanas kavēšana, kā arī nespecifisku reakciju iespējamība, kas varētu norādīt uz toksicitātes potenciālu.
Visbeidzot, lai novērtētu mērķa noslogojumu in vivo, perorāli ARS-1620 tika ievadīts pelēm ar izveidotiem zemādas ksenotransplantāta modeļiem ar KRAS p.G12C kā vienu devu vai katru dienu 5 dienas.
Pētnieki ziņoja, ka ARS-1620 būtiski inhibēja audzēja augšanu atkarībā no devas un laika ar izteiktu audzēja regresiju.
Piecos NSCLC šūnu līniju ksenotransplantāta modeļos pelēm visi modeļi reaģēja pēc divu līdz trīs nedēļu ārstēšanas, un četros no pieciem bija ievērojams audzēja augšanas nomākums. Turklāt ARS-1620 bija labi panesams un ārstēšanas periodā netika novērota klīniska toksicitāte.
"Kopumā in vivo pierādījumi, ka ARS-1620 ir plaši iedarbīgs kā viens līdzeklis visos NSCLC modeļos, sniedz pierādījumu tam, ka ievērojama daļa pacientu ar p.G12C KRAS mutācijām var gūt labumu no KRASG12C vērstas terapijas," norādīja autori.
Viņi piebilda, ka ARS-1620 ir tiešs KRASG12C mazo molekulu inhibitors, kas ir spēcīgs, selektīvs, perorāli biopieejams un labi panesams.
Ievietošanas laiks: 22.-22.2018