בהיותן תחת לחץ הולך וגובר להתחרות בסביבה כלכלית וטכנולוגית מאתגרת, חברות תרופות וביוטכנולוגיה חייבות לחדש כל הזמן בתוכניות המו"פ שלהן כדי להישאר לפני המשחק.
חידושים חיצוניים מגיעים בצורות שונות ומקורם במקומות שונים - ממעבדות אוניברסיטאות, ועד סטארט-אפים מגובים בהון סיכון פרטיים וארגוני מחקר חוזים (CROs). בואו ניגש לסקור כמה ממגמות המחקר המשפיעות ביותר שיהיו "חמות" ב-2018 ואילך, ונסכם כמה מהשחקנים המרכזיים שמניעים חידושים.
בשנה שעברה סיכמה BioPharmaTrendכמה מגמות חשובותהמשפיעה על תעשיית הביו-פרמצבטיקה, כלומר: התקדמות של היבטים שונים של טכנולוגיות עריכת גנים (בעיקר, CRISPR/Cas9); גידול מרתק בתחום האימונו-אונקולוגיה (תאי CAR-T); התמקדות גוברת במחקר מיקרוביום; עניין מעמיק ברפואה מדויקת; כמה התקדמות חשובות בגילוי אנטיביוטיקה; התרגשות גוברת לגבי בינה מלאכותית (AI) לגילוי/פיתוח תרופות; צמיחה שנויה במחלוקת אך מהירה בתחום הקנאביס הרפואי; והתמקדות מתמשכת של הפארמה בעיסוק במודלים של מיקור חוץ של מו"פ כדי לגשת לחידושים ומומחיות.
להלן המשך של סקירה זו עם עוד מספר תחומי מחקר פעילים שנוספו לרשימה, וכמה פירושים מורחבים על המגמות המפורטות לעיל - היכן שרלוונטי.
1. אימוץ בינה מלאכותית (AI) על ידי הפארמה והביוטק
עם כל ההייפ סביב AI בימינו, קשה להפתיע מישהו עם המגמה הזו במחקר התרופות. עם זאת, יש לציין שחברות מונעות בינה מלאכותית באמת מתחילות לקבל אחיזה עם שחקני פארמה גדולים ושחקניות מובילות אחרות במדעי החיים, עם הרבה שותפויות מחקר ותוכניות שיתופיות -כָּאןהיא רשימה של עסקאות מפתח עד כה, וכָּאןהוא סקירה קצרה של פעילות בולטת בתחום "AI לגילוי תרופות" במהלך החודשים האחרונים.
פוטנציאל של כלים מבוססי בינה מלאכותית נחקר כעת בכל שלבי הגילוי והפיתוח של תרופות - החל מכריית נתונים מחקריים וסיוע בזיהוי ואימות מטרות, לסיוע בהמצאת תרכובות מובילות חדשות ומועמדים לתרופות, וחיזוי התכונות והסיכונים שלהן. ולבסוף, תוכנה מבוססת בינה מלאכותית מסוגלת כעת לסייע בתכנון סינתזה כימית כדי להשיג תרכובות בעלות עניין. AI מיושם גם בתכנון ניסויים פרה-קליניים וקליניים וניתוח נתונים ביו-רפואיים וקליניים.
מעבר לגילוי תרופות מבוסס-יעדים, בינה מלאכותית מיושמת בתחומי מחקר אחרים, למשל, בתוכניות פנוטיפיות לגילוי תרופות - ניתוח נתונים משיטות סינון עם תוכן גבוה.
עם התמקדות עיקרית של סטארט-אפים מונעי בינה מלאכותית בגילוי תרופות מולקולות קטנות, יש גם עניין ביישום טכנולוגיות כאלה לגילוי ופיתוח של תרופות ביולוגיות.
2. הרחבת המרחב הכימי לחיפושי גילוי תרופות
חלק חיוני בכל תוכנית לגילוי תרופות מולקולות קטנות הוא חקר הפגעים - זיהוי מולקולות נקודת המוצא שיצאו למסע לקראת תרופות מוצלחות (עם זאת, רק לעתים רחוקות הן שורדות את המסע הזה) - באמצעות שלבי אופטימיזציה, תיקוף ובדיקה רבים.
המרכיב המרכזי של חקר הלהיטים הוא הגישה למרחב מורחב ומגוון מבחינה כימית של מולקולות כמו סמים לבחירת מועמדים, במיוחד, לבדיקת ביולוגיית מטרה חדשה. בהתחשב בכך שאוספי התרכובות הקיימים בידי הפארמה נבנו בחלקם על בסיס עיצובי מולקולות קטנות המכוונות למטרות ביולוגיות ידועות, מטרות ביולוגיות חדשות דורשות עיצובים חדשים ורעיונות חדשים, במקום למחזר בצורה מוגזמת את אותה כימיה.
בעקבות צורך זה, מעבדות אקדמיות וחברות פרטיות יוצרות מאגרי מידע של תרכובות כימיות הרבה מעבר למה שזמין באוספים טיפוסיים של תרכובות של חברות תרופות. דוגמאות כוללות מסד נתונים GDB-17 של מולקולות וירטואליות המכילות 166,4 מיליארד מולקולותFDB-17של 10 מיליון מולקולות דמויות שברים עם עד 17 אטומים כבדים;זינק- מסד נתונים חינמי של תרכובות זמינות מסחרית להקרנה וירטואלית, המכיל 750 מיליון מולקולות, כולל 230 מיליון בפורמטים תלת מימדיים המוכנים לעגינה; ופיתוח עדכני של מרחב כימי REadily Available (REAL) נגיש סינתטית על ידי Enamine - 650 מיליון מולקולות שניתן לחפש באמצעותניווט חלל אמיתיתוכנה, ו337 מיליון מולקולות ניתנות לחיפוש(לפי דמיון) ב-EnamineStore.
גישה חלופית לגישה למרחב כימי חדש דמוי תרופה לחקר פגעים היא שימוש בטכנולוגיית ספרייה מקודדת DNA (DELT). הודות לאופי ה"פיצול-אנד-pool" של סינתזת DELT, ניתן לייצר מספר עצום של תרכובות באופן חסכוני בעלות ובזמן (מיליונים עד מיליארדי תרכובות).כָּאןהוא דו"ח מלא תובנה על הרקע ההיסטורי, המושגים, ההצלחות, המגבלות והעתיד של טכנולוגיית ספרייה מקודדת DNA.
3. מיקוד RNA עם מולקולות קטנות
זהו טרנד לוהט בתחום גילוי התרופות עם התרגשות שגוברת ללא הרף: אנשי אקדמיה, סטארט-אפים ביוטכנולוגיה וחברות תרופות פעילים יותר ויותר לגבי מיקוד ל-RNA, אם כי גם אי הוודאות גבוהה.
באורגניזם החי,DNAמאחסן את המידע עבורחֶלְבּוֹןסינתזה וRNAמבצע את ההוראות המקודדות ב-DNA המובילות לסינתזת חלבון בריבוזומים. בעוד שרוב התרופות מכוונות למיקוד חלבונים האחראים למחלה, לפעמים זה לא מספיק כדי לדכא תהליכים פתוגניים. זה נראה כמו אסטרטגיה חכמה להתחיל מוקדם יותר בתהליך ולהשפיע על RNA עוד לפני שהחלבונים היו מסונתזים, ולכן משפיע באופן מהותי על תהליך התרגום של גנוטיפ לפנוטיפ לא רצוי (ביטוי מחלה).
הבעיה היא ש-RNA הם מטרות נוראיות לשמצה למולקולות קטנות - הם ליניאריים, אבל מסוגלים להתפתל, לקפל או להיצמד לעצמם בצורה מסורבלת, ומעניקים בצורה גרועה את צורתם לכיסי קשירה מתאימים לתרופות. חוץ מזה, בניגוד לחלבונים, הם מורכבים מארבעה אבני בניין של נוקלאוטידים שגורמים לכולם להיראות דומים מאוד וקשים למיקוד סלקטיבי על ידי מולקולות קטנות.
אוּלָם,מספר התקדמות לאחרונהמציעים כי למעשה ניתן לפתח מולקולות קטנות דמויות תרופה, פעילות ביולוגית, המכוונות ל-RNA. תובנות מדעיות חדשות הביאו למהל זהב ל-RNA -לפחות תריסר חברותיש תוכניות המוקדשות לכך, כולל פארמה גדולה (ביוג'ן, מרק, נוברטיס ופייזר), וסטארט-אפים ביוטק כמו Arrakis Therapeutics עם38 מיליון דולר סבב סדרה Aבשנת 2017, ו-Expansion Therapeutics -סדרה A של 55 מיליון דולר בתחילת 2018.
4. תגלית אנטיביוטיקה חדשה
יש חשש גובר לגבי עלייתם של חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה - חיידקי על. הם אחראים לכ-700,000 מקרי מוות ברחבי העולם מדי שנה, ולפי סקירה של ממשלת בריטניה מספר זה יכול לעלות בצורה דרמטית - עד 10 מיליון עד 2050. חיידקים מתפתחים ומפתחים עמידות לאנטיביוטיקה שבה השתמשו באופן מסורתי בהצלחה רבה, ולאחר מכן הופכים חסר תועלת עם הזמן.
מרשם לא אחראי של אנטיביוטיקה לטיפול במקרים פשוטים בחולים ושימוש נרחב באנטיביוטיקה בגידול בעלי חיים מסכנים את המצב על ידי האצת קצב המוטציות החיידקיות, מה שהופך אותם לעמידות לתרופות במהירות מדאיגה.
מצד שני, גילוי אנטיביוטיקה היה תחום לא אטרקטיבי עבור מחקר פרמצבטי, בהשוואה לפיתוח תרופות 'כדאיות כלכלית' יותר. זו כנראה הסיבה המרכזית מאחורי התייבשות הצינור של שיעורי אנטיביוטיקה חדשים, כשהאחרון הוצג לפני יותר משלושים שנה.
כיום תגלית האנטיביוטיקה הופכת לתחום אטרקטיבי יותר בשל כמה שינויים מועילים ברשות המחוקקת הרגולטורית, המגרה את הפארמה להזרים כסף לתוכניות גילוי אנטיביוטיקה ומשקיעי סיכון - לחברות סטארט-אפ ביוטכנולוגיה המפתחות תרופות אנטיבקטריאליות מבטיחות. בשנת 2016, אחד מאיתנו (AB)סקר את מצב גילוי תרופות אנטיביוטיותוסיכם כמה מהסטארט-אפים המבטיחים בתחום, כולל Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics ו-Entasis Therapeutics.
יש לציין שאחת מפריצות הדרך המרגשות האחרונות בתחום האנטיביוטיקה היאגילוי של Teixobactinוהאנלוגים שלו ב-2015 על ידי קבוצת מדענים בראשות ד"ר קים לואיס, מנהל המרכז לגילוי אנטי-מיקרוביאליים באוניברסיטת Northeastern. מאמינים כי מחלקת אנטיביוטיקה חדשה וחזקה זו מסוגלת לעמוד בפיתוח עמידות חיידקים נגדה. בשנה שעברה, חוקרים מאוניברסיטת לינקולן פיתחו בהצלחה גרסה מסונתזת של טייקסובקטין, מה שעשה צעד חשוב קדימה.
כעת חוקרים מהמכון לחקר העיניים של סינגפור הראו שהגרסה הסינתטית של התרופה יכולה לרפא בהצלחה Staphylococcus aureus keratitis בדגמי עכברים חיים; לפני הפעילות של teixobactin הוכחה רק במבחנה. עם הממצאים החדשים הללו, teixobactin יזדקק לעוד 6-10 שנים של פיתוח כדי להפוך לתרופה שרופאים יכולים להשתמש בה.
מאז גילוי ה-teixobactin ב-2015, משפחה חדשה נוספת של אנטיביוטיקה הנקראות malacidins היונחשף בתחילת 2018. תגלית זו עדיין בשלביה המוקדמים, ואינה מפותחת כמעט כמו המחקר העדכני ביותר על טייקסובקטין
5. הקרנה פנוטיפית
קרדיט תמונה:SciLifeLab
ב-2011 המחברים דיוויד סוויני וג'ייסון אנתוניפרסמו תוצאות של ממצאיהםעל האופן שבו התגלו תרופות חדשות בין 1999 ל-2008, תוך חשיפת העובדה שהרבה יותר מהתרופות המולקולה הקטנה הראשונה בכיתה התגלו באמצעות סקר פנוטיפי מאשר גישות מבוססות מטרה (28 תרופות מאושרות לעומת 17, בהתאמה) - וכן זה בולט עוד יותר אם לוקחים בחשבון שגישה מבוססת יעדים הייתה מוקד מרכזי במהלך התקופה האמורה.
הניתוח רב ההשפעה הזה עורר רנסנס של פרדיגמת גילוי התרופות הפנוטיפי מאז 2011 - הן בתעשיית התרופות והן באקדמיה. לאחרונה, מדענים ב-Novartisערכו סקירהעל המצב הנוכחי של מגמה זו והגיעו למסקנה כי בעוד שארגוני מחקר הפארמה נתקלו באתגרים ניכרים בגישה פנוטיפית, יש ירידה במספר המסכים המבוססים על יעדים ועלייה של גישות פנוטיפיות ב-5 השנים האחרונות. ככל הנראה, מגמה זו תימשך הרבה מעבר לשנת 2018.
חשוב לציין, מעבר להשוואה בלבד של גישות פנוטיפיות ומבוססות יעדים, יש מגמה ברורה למבחנים תאיים מורכבים יותר, כמו מעבר משורות תאים אלמוות לתאים ראשוניים, תאי חולה, תרבויות משותפות ותרביות תלת מימד. מערך הניסוי גם הופך להיות יותר ויותר מתוחכם, עובר הרבה מעבר לקריאה חד-משתנית לצפייה בשינויים בתאים תת-תאיים, ניתוח של תא בודד ואפילו הדמיה של תאים.
6. איברים (גוף)-על-צ'יפ
מיקרו-שבבים מצופים בתאים אנושיים חיים יכולים לחולל מהפכה בפיתוח תרופות, מודלים של מחלות ורפואה מותאמת אישית. שבבים אלה, הנקראים 'איברים-על-שבבים', מציעים אלטרנטיבה פוטנציאלית לניסויים מסורתיים בבעלי חיים. בסופו של דבר, חיבור כל המערכות הוא דרך לקבל את כל המערכת "גוף-על-שבב" אידיאלית לגילוי תרופות ולבדיקה ואימות של מועמדים לתרופה.
מגמה זו היא כעת עניין גדול בתחום הגילוי והפיתוח של תרופות וכבר כיסינו את הסטטוס וההקשר הנוכחי של פרדיגמת "איבר-על-שבב" לאחרונה.מיני סקירה.
בעוד שספקנות רבה הייתה קיימת לפני כ-6-7 שנים, כאשר נקודות המבט על התחום באו לידי ביטוי על ידי מאמצים נלהבים. אולם כיום, נראה שהמבקרים נמצאים בנסיגה מלאה. לא רק יש סוכנויות רגולטוריות ומימוןאימצו את הרעיון, אבל עכשיו זה יותר ויותרמְאוּמָץכפלטפורמת מחקר תרופות הן על ידי הפארמה והן באקדמיה. למעלה משני תריסר מערכות איברים מיוצגות במערכות על שבב. קרא עוד על זהכָּאן.
7. הדפסה ביולוגית
תחום ההדפסה הביולוגית של רקמות ואיברים אנושיים מתפתח במהירות וזהו, ללא ספק, העתיד של הרפואה. נוסדה בתחילת 2016,צ'לינקהיא אחת החברות הראשונות בעולם שהציעה ביו-דיו להדפסה בתלת מימד - נוזל המאפשר חיים וצמיחה של תאים אנושיים. כעת החברה מדפיסה חלקים בגוף - אפים ואוזניים, בעיקר לבדיקת תרופות ומוצרי קוסמטיקה. הוא גם מדפיס קוביות המאפשרות לחוקרים "לשחק" עם תאים מאיברים אנושיים כמו כבדים.
Cellink שיתף לאחרונה פעולה עם CTI Biotech, חברת מדטק צרפתית המתמחה בייצור רקמות סרטניות, במטרה לקדם באופן מהותי את תחום חקר הסרטן וגילוי תרופות.
הסטארט-אפ הביוטק הצעיר יסייע למעשה ל-CTI להדפיס תלת-ממד העתקים של גידולים סרטניים, על ידי ערבוב הביו-דיו של Cellink עם דגימה של תאי הסרטן של המטופל. זה יעזור לחוקרים בזיהוי טיפולים חדשים נגד סוגי סרטן ספציפיים.
סטארט-אפ ביוטק נוסף שמפתח טכנולוגיית הדפסה תלת מימדית להדפסת חומרים ביולוגיים - חברת ספינים מאוניברסיטת אוקספורד, OxSyBio, אשרזה עתה השיג 10 מיליון פאונדבמימון סדרה א'.
בעוד שהדפסה ביולוגית תלת מימדית היא טכנולוגיה שימושית ביותר, היא סטטית ודוממת מכיוון שהיא מתייחסת רק למצב הראשוני של האובייקט המודפס. גישה מתקדמת יותר היא לשלב "זמן" כממד הרביעי באובייקטים הביולוגיים המודפסים (מה שנקרא "הדפסה ביולוגית 4D"), מה שהופך אותם למסוגלים לשנות את צורותיהם או הפונקציונליות שלהם עם הזמן כאשר גירוי חיצוני מוטל.כָּאןהוא סקירת תובנות על הדפסה ביולוגית 4D.
סגירת פרספקטיבה
אפילו בלי צלילה עמוקה לכל אחת מהמגמות המובילות שתוארו זה עתה, צריך להתברר שבינה מלאכותית תיקח חלק הולך וגדל מהפעולה. כל התחומים החדשים הללו של חדשנות ביו-פארמה הפכו למרכזי נתונים גדולים. נסיבות אלו כשלעצמן מבשרות תפקיד בולט לבינה מלאכותית, ומציינת גם, כהמשך לסיקור זה של הנושא, שבינה מלאכותית כוללת מספר כלים אנליטיים ומספריים העוברים התפתחות מתמדת. יישומי הבינה המלאכותית בגילוי תרופות ופיתוח בשלבים מוקדמים מכוונים לרוב לחשיפת דפוסים נסתרים ומסקנות המחברים בין סיבות והשפעות שלא ניתן לזהות או להבין.
לפיכך, תת-קבוצת הכלים של AI המופעלים במחקר פרמצבטי נופלת בצורה מתאימה יותר תחת הכינוי של "אינטליגנציה מכונה" או "למידת מכונה". אלה יכולים להיות מפוקחים הן על ידי הנחיה אנושית, כמו במסווגים ובשיטות למידה סטטיסטיות, או ללא פיקוח על פעולתם הפנימית כמו ביישום סוגים שונים של רשתות עצביות מלאכותיות. שפה ועיבוד סמנטי ושיטות הסתברותיות להנמקה לא ודאית (או מטושטשת) משחקים גם הם תפקיד שימושי.
ההבנה כיצד ניתן לשלב את הפונקציות השונות הללו בדיסציפלינה הרחבה של "AI" היא משימה מרתיעה שכל בעלי העניין צריכים לקחת על עצמם. אחד המקומות הטובים ביותר לחפש הסברים והבהרות הוא המרכז מדעי הנתוניםפורטל ובמיוחד הפוסטים בבלוג מאת וינסנט גרנוויל, אשר באופן קבועמבהיר את ההבדליםבין AI, הישענות למכונה, למידה עמוקה וסטטיסטיקה. הכרת הבינה המלאכותית בכללותה היא מרכיב הכרחי להתעדכן או להקדים את כל מגמות הביופרמה.
זמן פרסום: 29 במאי 2018