על פי מחקר שפורסם בתָא,חוקרים פיתחו מעכב ספציפי ל-KRASG12C בשם ARS-1602 שגרם לנסיגה של הגידול בעכברים.
"מחקר זה מספק ראיות in vivo לכך שניתן למקד את ה-KRAS המוטנטי באופן סלקטיבי, וחושף את ARS-1620 כמייצג דור חדש של מעכבי KRASG12C ספציפיים עם פוטנציאל טיפולי מבטיח", ציין המחבר הראשי, מתיו אר ג'ינס, PhD, מ-Wellspring Biosciences ב-Wellspring. סן דייגו, קליפורניה, ועמיתיו.
מוטציות KRAS הן האונקוגן הנפוץ ביותר ומחקר קודם הראה שכ-30% מהגידולים מכילים מוטציות RAS. מוטציות KRAS ספציפיות שולטות בתוך סוגי גידול ספציפיים. לדוגמה KRASG12C היא מוטציה דומיננטית בסרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC), והיא מצויה גם באדנוקרצינומות של הלבלב והמעי הגס.
למרות השכיחות ועשרות השנים של מחקר המדגיש את KRAS המוטנטי כמניע מרכזי של גידולים ועמידות קלינית, KRAS מוטנטי היה יעד עיקש.
מגוון אסטרטגיות ניסו לזהות מולקולות קטנות המכוונות ל-KRAS, אך הן הביאו לדיכוי מוגבל של KRAS בתאים. זה הניע את המחברים לעצב תרכובת לשיפור מעכבי KRAS ספציפיים, כולל מעכבי KRASG12C מתג 2 (S-IIP) שנקשרים ומגיבים עם המצב הקשור ל-GDP של KRAS, לוכדים אותו במבנה לא פעיל.
כדי להיות יעיל, המעכב חייב להיות בעל עוצמה גבוהה וקינטיקת קישור מהירה. זה גם חייב להיות בעל תכונות פרמקוקינטיות אופטימליות כדי לשמור על חשיפה ומשך זמן מספיק ארוך כדי ללכוד את המצב הלא פעיל הקשור ל-GDP של KRAS שעובר מחזור נוקלאוטידים מהיר.
החוקרים תכננו וסינתזו את ARS-1620 עם תכונות דמויות תרופה, ושיפור העוצמה בהשוואה לתרכובות מהדור הראשון. לאחר מכן הוערכו היעילות והקינטיקה על פני קווי תאים עם האלל המוטנטי כדי לקבוע אם תפוסת היעד לעיכוב KRAS-GTP בגידולים מספיקה.
הוערכו עיכוב צמיחת תאים, כמו גם האפשרות לתגובות לא ספציפיות שיכולות להצביע על פוטנציאל לרעילות.
לבסוף, כדי להעריך את תפוסת היעד in vivo, ARS-1620 פומי ניתן לעכברים עם מודלים מבוססים של xenograft תת עורי הנושאים KRAS p.G12C כמנה בודדת, או מדי יום למשך 5 ימים.
החוקרים דיווחו כי ARS-1620 עיכב באופן משמעותי את צמיחת הגידול באופן תלוי מינון וזמן עם נסיגה ניכרת של הגידול.
בחמישה מודלים קסנוגרפטים של קווי תאים NSCLC בעכברים, כל המודלים הגיבו לאחר שבועיים עד שלושה של טיפול, וארבעה מתוך החמישה הפגינו דיכוי משמעותי של צמיחת הגידול. בנוסף, ARS-1620 נסבל היטב ללא רעילות קלינית במהלך תקופת הטיפול.
"באופן קולקטיבי, הראיות in vivo לכך ש-ARS-1620 יעיל באופן כללי כסוכן יחיד במודלים של NSCLC מספקות הוכחה לרעיון שחלק ניכר מהחולים עם מוטציות p.G12C KRAS עשויים להפיק תועלת מטיפולים מכווני KRASG12C", אמרו המחברים.
הם הוסיפו ש-ARS-1620 הוא מעכב מולקולה קטנה של KRASG12C ישיר שהוא חזק, סלקטיבי, זמין ביולוגי דרך הפה ונסבל היטב.
זמן פרסום: 22 במאי 2018