Essendo sotto una pressione sempre crescente per competere in un ambiente economico e tecnologico impegnativo, le aziende farmaceutiche e biotecnologiche devono innovare continuamente i loro programmi di ricerca e sviluppo per rimanere al passo con i tempi.
Le innovazioni esterne si presentano in forme diverse e hanno origine in luoghi diversi: dai laboratori universitari, alle startup private sostenute da capitale di rischio e alle organizzazioni di ricerca a contratto (CRO). Passiamo ad esaminare alcune delle tendenze di ricerca più influenti che saranno “calde” nel 2018 e oltre, e riassumiamo alcuni degli attori chiave che guidano le innovazioni.
L'anno scorso BioPharmaTrend ha riassuntodiverse tendenze importantiche riguardano l’industria biofarmaceutica, vale a dire: un progresso di vari aspetti delle tecnologie di editing genetico (principalmente CRISPR/Cas9); un'affascinante crescita nel campo dell'immuno-oncologia (cellule CAR-T); una crescente attenzione alla ricerca sul microbioma; un crescente interesse per la medicina di precisione; alcuni importanti progressi nella scoperta degli antibiotici; un crescente entusiasmo per l’intelligenza artificiale (AI) per la scoperta/sviluppo di farmaci; una crescita controversa ma rapida nel settore della cannabis terapeutica; e l’attenzione continua del settore farmaceutico all’impegno in modelli di outsourcing di ricerca e sviluppo per accedere a innovazioni e competenze.
Di seguito è riportata la continuazione di questa revisione con diverse aree di ricerca più attive aggiunte all’elenco e alcuni commenti estesi sulle tendenze sopra delineate, ove rilevanti.
1. Adozione dell'intelligenza artificiale (AI) da parte del settore farmaceutico e biotecnologico
Con tutto il clamore che circonda oggi l’intelligenza artificiale, è difficile sorprendere qualcuno con questa tendenza nella ricerca farmaceutica. Tuttavia, va notato che le aziende guidate dall’intelligenza artificiale iniziano davvero a guadagnare terreno con le grandi aziende farmaceutiche e altri importanti attori delle scienze della vita, con molti partenariati di ricerca e programmi di collaborazione –Quiè un elenco delle offerte chiave finora, eQuiè una breve rassegna di alcune attività degne di nota nello spazio "AI per la scoperta di farmaci" negli ultimi mesi.
Il potenziale degli strumenti basati sull’intelligenza artificiale viene ora esplorato in tutte le fasi della scoperta e dello sviluppo di farmaci: dall’estrazione dei dati di ricerca e l’assistenza nell’identificazione e validazione dei target, all’aiuto nella creazione di nuovi composti guida e candidati farmaceutici e alla previsione delle loro proprietà e rischi. Infine, i software basati sull’intelligenza artificiale sono ora in grado di assistere nella pianificazione della sintesi chimica per ottenere composti di interesse. L’intelligenza artificiale viene applicata anche alla pianificazione di studi preclinici e clinici e all’analisi di dati biomedici e clinici.
Oltre alla scoperta di farmaci basata su obiettivi, l’intelligenza artificiale viene applicata in altre aree di ricerca, ad esempio nei programmi di scoperta di farmaci fenotipici, analizzando i dati provenienti da metodi di screening ad alto contenuto.
Dato che le startup guidate dall’intelligenza artificiale si concentrano principalmente sulla scoperta di farmaci basati su piccole molecole, c’è anche un interesse nell’applicazione di tali tecnologie per la scoperta e lo sviluppo di prodotti biologici.
2. Espansione dello spazio chimico per le esplorazioni relative alla scoperta di farmaci
Una parte vitale di qualsiasi programma di scoperta di farmaci basati su piccole molecole è l'esplorazione, ovvero l'identificazione di quelle molecole punto di partenza che intraprenderebbero un viaggio verso farmaci di successo (raramente sopravvivono a questo viaggio, però) - attraverso numerose fasi di ottimizzazione, convalida e test.
L'elemento chiave dell'esplorazione dei risultati è l'accesso a uno spazio ampliato e chimicamente diversificato di molecole simili a farmaci da cui scegliere i candidati, in particolare, per sondare nuovi bersagli biologici. Dato che le collezioni di composti esistenti per mano dell’industria farmaceutica sono state costruite in parte sulla base di progetti di piccole molecole mirate a bersagli biologici noti, i nuovi bersagli biologici richiedono nuovi progetti e nuove idee, invece di riciclare eccessivamente la stessa sostanza chimica.
Seguendo questa esigenza, i laboratori accademici e le aziende private creano database di composti chimici che vanno ben oltre ciò che è disponibile nelle raccolte di composti tipici delle aziende farmaceutiche. Gli esempi includono il database GDB-17 di molecole virtuali contenente 166,4 miliardi di molecole eFDB-17di 10 milioni di molecole simili a frammenti con un massimo di 17 atomi pesanti;ZINK– un database gratuito di composti disponibili in commercio per lo screening virtuale, contenente 750 milioni di molecole, di cui 230 milioni in formati 3D pronti per l'aggancio; e un recente sviluppo dello spazio chimico REadily AvailabLe (REAL) sinteticamente accessibile da parte di Enamine: 650 milioni di molecole ricercabili tramiteVERO navigatore spazialesoftware e337 milioni di molecole ricercabili(per somiglianza) su EnamineStore.
Un approccio alternativo per accedere a un nuovo spazio chimico simile ai farmaci per l’esplorazione dei risultati consiste nell’utilizzare la tecnologia delle librerie codificate dal DNA (DELT). Grazie alla natura “split-and-pool” della sintesi DELT, diventa possibile produrre un numero enorme di composti in modo efficiente in termini di costi e tempo (da milioni a miliardi di composti).Quiè un rapporto approfondito sul contesto storico, sui concetti, sui successi, sui limiti e sul futuro della tecnologia delle librerie codificate dal DNA.
3. Mirare all'RNA con piccole molecole
Si tratta di una tendenza calda nel campo della scoperta di farmaci, con un entusiasmo in continua crescita: accademici, startup biotecnologiche e aziende farmaceutiche sono sempre più attivi riguardo al targeting dell’RNA, sebbene anche l’incertezza sia elevata.
Nell'organismo vivente,DNAmemorizza le informazioni perproteinasintesi eRNAesegue le istruzioni codificate nel DNA che portano alla sintesi proteica nei ribosomi. Sebbene la maggior parte dei farmaci sia diretta a prendere di mira le proteine responsabili di una malattia, a volte ciò non è sufficiente a sopprimere i processi patogeni. Sembra una strategia intelligente iniziare nelle prime fasi del processo e influenzare l’RNA prima ancora che le proteine fossero sintetizzate, influenzando quindi sostanzialmente il processo di traduzione del genotipo in fenotipo indesiderato (manifestazione della malattia).
Il problema è che gli RNA sono notoriamente terribili bersagli per piccole molecole: sono lineari, ma in grado di torcersi, piegarsi o attaccarsi goffamente, prestando scarsamente la sua forma a tasche di legame adatte per i farmaci. Inoltre, a differenza delle proteine, sono composte da soli quattro elementi costitutivi di nucleotidi, il che le rende tutte molto simili e difficili da colpire in modo selettivo da parte di piccole molecole.
Tuttavia,una serie di recenti progressisuggeriscono che sia effettivamente possibile sviluppare piccole molecole simili a farmaci, biologicamente attive, che prendono di mira l’RNA. Nuove intuizioni scientifiche hanno dato il via a una corsa all’oro per l’RNA –almeno una dozzina di aziendehanno programmi ad esso dedicati, tra cui big pharma (Biogen, Merck, Novartis e Pfizer) e startup biotecnologiche come Arrakis Therapeutics con unTurno di serie A da 38 milioni di dollarinel 2017, e Terapie di Espansione –$ 55 milioni di serie A all'inizio del 2018.
4. Scoperta di nuovi antibiotici
C’è una crescente preoccupazione per l’aumento dei batteri resistenti agli antibiotici: i superbatteri. Sono responsabili di circa 700.000 decessi ogni anno in tutto il mondo e, secondo uno studio del governo britannico, questo numero può aumentare drasticamente, fino a 10 milioni entro il 2050. I batteri si evolvono e sviluppano resistenza agli antibiotici tradizionalmente utilizzati con grande successo, per poi diventare inutile con il tempo.
La prescrizione irresponsabile di antibiotici per trattare casi semplici nei pazienti e l’uso diffuso di antibiotici nell’allevamento del bestiame mettono a repentaglio la situazione accelerando il tasso di mutazioni batteriche, rendendoli resistenti ai farmaci con una velocità allarmante.
D'altro canto, la scoperta degli antibiotici è stata un'area poco attraente per la ricerca farmaceutica, rispetto allo sviluppo di farmaci più “economicamente fattibili”. Probabilmente è questa la ragione principale dietro il prosciugamento della pipeline di nuove classi di antibiotici, con l’ultima introdotta più di trent’anni fa.
Oggigiorno la scoperta degli antibiotici sta diventando un’area più attraente grazie ad alcuni cambiamenti positivi nella legislatura normativa, che stimolano le aziende farmaceutiche a investire denaro in programmi di scoperta di antibiotici e investitori di rischio in startup biotecnologiche che sviluppano promettenti farmaci antibatterici. Nel 2016, uno di noi (AB)ha esaminato lo stato della scoperta di farmaci antibioticie ha riassunto alcune delle startup promettenti nel settore, tra cui Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics ed Entasis Therapeutics.
In particolare, una delle scoperte recenti più interessanti nel campo degli antibiotici è lascoperta della Teixobactinae i suoi analoghi nel 2015 da un gruppo di scienziati guidati dal dottor Kim Lewis, direttore dell’Antimicrobial Discovery Center presso la Northeastern University. Si ritiene che questa nuova potente classe di antibiotici sia in grado di resistere allo sviluppo di resistenza batterica nei suoi confronti. L'anno scorso, i ricercatori dell'Università di Lincoln hanno sviluppato con successo una versione sintetizzata della teixobactina, facendo un importante passo avanti.
Ora i ricercatori del Singapore Eye Research Institute hanno dimostrato che la versione sintetica del farmaco può curare con successo la cheratite da Staphylococcus aureus in modelli murini vivi; prima che l'attività della teixobactina fosse dimostrata solo in vitro. Con queste nuove scoperte, la teixobactina avrà bisogno di altri 6-10 anni di sviluppo per diventare un farmaco utilizzabile dai medici.
Dalla scoperta della teixobactina nel 2015, è stata introdotta un’altra nuova famiglia di antibiotici chiamata malacidine.rivelato all’inizio del 2018. Questa scoperta è ancora nelle sue fasi iniziali e non è così sviluppata come l'ultima ricerca sulla teixobactina
5. Screening fenotipico
Credito immagine:SciLifeLab
Nel 2011 gli autori David Swinney e Jason Anthonyhanno pubblicato i risultati delle loro scopertesu come sono stati scoperti nuovi farmaci tra il 1999 e il 2008, rivelando il fatto che molti più farmaci di prima classe a piccole molecole sono stati effettivamente scoperti utilizzando lo screening fenotipico rispetto agli approcci basati su target (28 farmaci approvati contro 17, rispettivamente) - e è ancora più sorprendente se si tiene conto del fatto che l'approccio basato sugli obiettivi è stato l'obiettivo principale nel periodo indicato.
Questa influente analisi ha innescato una rinascita del paradigma della scoperta di farmaci fenotipici a partire dal 2011, sia nell’industria farmaceutica che nel mondo accademico. Recentemente, gli scienziati di Novartisha condotto una revisionedello stato attuale di questa tendenza e sono giunti alla conclusione che, mentre le organizzazioni di ricerca farmaceutica hanno incontrato sfide considerevoli con l’approccio fenotipico, negli ultimi 5 anni si è registrata una diminuzione del numero di screening basati su target e un aumento degli approcci fenotipici. Molto probabilmente, questa tendenza continuerà ben oltre il 2018.
È importante sottolineare che, oltre al semplice confronto tra approcci fenotipici e basati su target, esiste una chiara tendenza verso test cellulari più complessi, come passare da linee cellulari immortali a cellule primarie, cellule pazienti, co-colture e colture 3D. Anche la configurazione sperimentale sta diventando sempre più sofisticata, andando ben oltre le letture univariate verso l'osservazione dei cambiamenti nei compartimenti subcellulari, l'analisi di singole cellule e persino l'imaging cellulare.
6. Organi (corpo) su chip
I microchip rivestiti da cellule umane viventi potrebbero rivoluzionare lo sviluppo di farmaci, la modellizzazione delle malattie e la medicina personalizzata. Questi microchip, chiamati "organi su chip", offrono una potenziale alternativa ai tradizionali test sugli animali. In definitiva, connettere i sistemi nel loro insieme è un modo per avere l’intero sistema “body-on-a-chip” ideale per la scoperta di farmaci e per il test e la validazione dei farmaci candidati.
Questa tendenza è oggi un grosso problema nel campo della scoperta e dello sviluppo di farmaci e abbiamo già trattato lo stato attuale e il contesto del paradigma “organo su chip” in un recente articolo.mini-recensione.
Mentre circa 6-7 anni fa esisteva molto scetticismo, quando le prospettive sul campo venivano articolate da adottanti entusiasti. Oggi, tuttavia, i critici sembrano essere in piena ritirata. Non hanno solo agenzie di regolamentazione e di finanziamentoabbracciato il concetto, ma ora lo è sempre di piùadottatocome piattaforma di ricerca sui farmaci sia da parte del settore farmaceutico che del mondo accademico. Nei sistemi su chip sono rappresentati oltre due dozzine di sistemi di organi. Leggi di più a riguardoQui.
7. Biostampa
L’area della biostampa di tessuti e organi umani si sta sviluppando rapidamente e rappresenta, senza dubbio, il futuro della medicina. Fondata all'inizio del 2016,Cellinkè una delle prime aziende al mondo a offrire bioinchiostro stampabile in 3D, un liquido che consente la vita e la crescita delle cellule umane. Ora l’azienda esegue la bioprinting di parti del corpo – naso e orecchie, principalmente per testare farmaci e cosmetici. Stampa anche cubi che consentono ai ricercatori di “giocare” con cellule di organi umani come il fegato.
Cellink ha recentemente collaborato con CTI Biotech, una società francese di tecnologia medica specializzata nella produzione di tessuti tumorali, al fine di far avanzare sostanzialmente il settore della ricerca sul cancro e della scoperta di farmaci.
La giovane startup biotecnologica aiuterà essenzialmente CTI a stampare in 3D repliche di tumori cancerosi, mescolando il bioinchiostro del Cellink con un campione di cellule tumorali del paziente. Ciò aiuterà i ricercatori a identificare nuovi trattamenti contro specifici tipi di cancro.
Un’altra startup biotecnologica che sviluppa la tecnologia di stampa 3D per la stampa di materiali biologici – una società spinout dell’Università di Oxford, OxSyBio, chemi sono appena assicurato 10 milioni di sterlinenei finanziamenti di serie A.
Sebbene la biostampa 3D sia una tecnologia estremamente utile, è statica e inanimata perché considera solo lo stato iniziale dell’oggetto stampato. Un approccio più avanzato consiste nell’incorporare il “tempo” come quarta dimensione nei bio-oggetti stampati (il cosiddetto “bioprinting 4D”), rendendoli capaci di cambiare forma o funzionalità con il tempo quando viene imposto uno stimolo esterno.Quiè una recensione approfondita sulla biostampa 4D.
Prospettiva di chiusura
Anche senza approfondire ciascuna delle principali tendenze appena descritte, dovrebbe risultare evidente che l’intelligenza artificiale svolgerà una parte sempre maggiore dell’azione. Tutte queste nuove aree di innovazione biofarmaceutica sono diventate incentrate sui big data. Questa circostanza di per sé fa presagire un ruolo preminente per l’intelligenza artificiale, notando anche, come poscritto a questa trattazione dell’argomento, che l’intelligenza artificiale comprende molteplici strumenti analitici e numerici in continua evoluzione. Le applicazioni dell’intelligenza artificiale nella scoperta di farmaci e nello sviluppo in fase iniziale sono per la maggior parte mirate a scoprire modelli nascosti e inferenze che collegano cause ed effetti altrimenti non identificabili o comprensibili.
Pertanto, il sottoinsieme di strumenti di intelligenza artificiale utilizzati nella ricerca farmaceutica rientra più appropriatamente sotto il soprannome di “intelligenza artificiale” o “apprendimento automatico”. Questi possono essere sia supervisionati dalla guida umana, come nei classificatori e nei metodi di apprendimento statistico, oppure non supervisionati nel loro funzionamento interno, come nell’implementazione di vari tipi di reti neurali artificiali. Anche l'elaborazione linguistica e semantica e i metodi probabilistici per il ragionamento incerto (o fuzzy) svolgono un ruolo utile.
Comprendere come queste diverse funzioni possano essere integrate nell’ampia disciplina dell’“intelligenza artificiale” è un compito arduo che tutte le parti interessate dovrebbero intraprendere. Uno dei posti migliori dove cercare spiegazioni e chiarimenti è ilCentrale di scienza dei datiportale e soprattutto i post sul blog di Vincent Granville, che regolarmentechiarisce le differenzetra intelligenza artificiale, machine learning, deep learning e statistica. Acquisire familiarità con i dettagli dell’intelligenza artificiale nel suo insieme è una componente indispensabile per rimanere al passo o in anticipo rispetto a qualsiasi tendenza biofarmaceutica.
Orario di pubblicazione: 29 maggio 2018