Secondo uno studio pubblicato suCella,i ricercatori hanno sviluppato un inibitore specifico per KRASG12C chiamato ARS-1602 che ha indotto la regressione del tumore nei topi.
"Questo studio fornisce prove in vivo che il KRAS mutante può essere preso di mira selettivamente e rivela che ARS-1620 rappresenta una nuova generazione di inibitori specifici di KRASG12C con un promettente potenziale terapeutico", ha osservato l'autore principale, Matthew R Janes, PhD, di Wellspring Biosciences in San Diego, California, e colleghi.
Le mutazioni KRAS sono l'oncogene più comunemente mutato e ricerche precedenti hanno dimostrato che circa il 30% dei tumori contiene mutazioni RAS. Mutazioni specifiche di KRAS dominano all'interno di specifici tipi di tumore. Ad esempio, KRASG12C è una mutazione predominante nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) e si trova anche negli adenocarcinomi del pancreas e del colon-retto.
Nonostante la prevalenza e decenni di ricerca che evidenziano il KRAS mutante come motore centrale della tumorigenesi e della resistenza clinica, il KRAS mutante è stato un bersaglio ostinato.
Diverse strategie hanno tentato di identificare piccole molecole che prendono di mira KRAS, ma hanno portato a una soppressione limitata di KRAS nelle cellule. Ciò ha motivato gli autori a progettare un composto per migliorare gli inibitori specifici di KRAS, inclusi gli inibitori KRASG12C switch 2 pocket (S-IIP) che si legano e reagiscono con lo stato di KRAS legato al GDP, intrappolandolo in una conformazione inattiva.
Per essere efficace, l'inibitore deve avere un'elevata potenza e una cinetica di legame rapida. Deve inoltre avere proprietà farmacocinetiche ottimali per mantenere l'esposizione e la durata per un tempo sufficientemente lungo da catturare lo stato inattivo di KRAS legato al PIL sottoposto a un rapido ciclo nucleotidico.
I ricercatori hanno progettato e sintetizzato ARS-1620 con proprietà simili a farmaci e una potenza migliorata rispetto ai composti di prima generazione. Sono state quindi valutate l'efficacia e la cinetica attraverso le linee cellulari con l'allele mutante per determinare se l'occupazione del target per inibire KRAS-GTP nei tumori fosse sufficiente.
Sono state valutate l'inibizione della crescita cellulare e la possibilità di reazioni non specifiche che potrebbero indicare un potenziale di tossicità.
Infine, per valutare l'occupazione del bersaglio in vivo, ARS-1620 orale è stato somministrato a topi con modelli di xenotrapianto sottocutaneo consolidati recanti KRAS p.G12C come dose singola o quotidianamente per 5 giorni.
I ricercatori hanno riferito che ARS-1620 ha inibito significativamente la crescita del tumore in modo dose e tempo-dipendente con marcata regressione del tumore.
In cinque modelli di xenotrapianto di linee cellulari NSCLC nei topi, tutti i modelli hanno risposto dopo due o tre settimane di trattamento e quattro dei cinque hanno mostrato una significativa soppressione della crescita del tumore. Inoltre, ARS-1620 è stato ben tollerato senza alcuna tossicità clinica osservata durante il periodo di trattamento.
"Complessivamente, l'evidenza in vivo che ARS-1620 è ampiamente efficace come singolo agente nei modelli di NSCLC fornisce la prova del concetto che una parte significativa di pazienti con mutazioni KRAS p.G12C può trarre beneficio dalle terapie dirette a KRASG12C", hanno affermato gli autori.
Hanno aggiunto che ARS-1620 è un inibitore diretto di piccole molecole KRASG12C potente, selettivo, biodisponibile per via orale e ben tollerato.
Orario di pubblicazione: 22 maggio 2018