A kihívásokkal teli gazdasági és technológiai környezetben való versenyzéssel kapcsolatos egyre növekvő nyomás nehezedik, ezért a gyógyszeripari és biotechnológiai vállalatoknak folyamatosan innovációra kell törekedniük K+F programjaikban, hogy a játék előrébb maradhassanak.
A külső innovációk különböző formákban jelennek meg, és különböző helyekről származnak – az egyetemi laboratóriumoktól kezdve a magántulajdonban lévő kockázati tőkével támogatott startupokig és a szerződéses kutatási szervezetekig (CRO). Nézzük át a legbefolyásosabb kutatási irányzatokat, amelyek 2018-ban és azután is „forrók” lesz, és foglaljuk össze az innovációkat mozgató néhány kulcsfontosságú szereplőt.
Tavaly a BioPharmaTrend összegeztetöbb fontos irányzata biogyógyszeripart érintő, nevezetesen: a génszerkesztési technológiák (főleg CRISPR/Cas9) különböző aspektusainak előrehaladása; lenyűgöző növekedés az immunonkológia területén (CAR-T-sejtek); egyre nagyobb figyelem a mikrobiomkutatásra; elmélyülő érdeklődés a precíziós orvoslás iránt; néhány fontos előrelépés az antibiotikumok felfedezésében; a mesterséges intelligencia (AI) iránti növekvő izgalom a kábítószerek felfedezéséhez/fejlesztéséhez; ellentmondásos, de gyors növekedés az orvosi kannabisz területén; és a gyógyszeripar folyamatos összpontosítása a kutatás-fejlesztési outsourcing modellekben való részvételre, hogy hozzáférjen az innovációkhoz és a szakértelemhez.
Az alábbiakban ennek az áttekintésnek a folytatása a listához több aktív kutatási területtel, valamint néhány kibővített kommentárral a fent vázolt tendenciákhoz – adott esetben.
1. A mesterséges intelligencia (AI) átvétele a gyógyszeripar és a biotechnológia által
A mesterséges intelligencia körüli manapság nagy felhajtás mellett nehéz bárkit is meglepni ezzel a gyógyszerkutatási irányzattal. Meg kell azonban jegyezni, hogy a mesterséges intelligencia által vezérelt vállalatok valóban kezdenek vonzódni a nagy gyógyszerészekkel és más vezető élettudományi szereplőkkel, számos kutatási partnerséggel és együttműködési programmal –ittaz eddigi legfontosabb ajánlatok listája, ésittegy rövid áttekintés az „AI a kábítószer-felfedezés” területén az elmúlt hónapokban végzett figyelemre méltó tevékenységről.
A mesterséges intelligencia-alapú eszközökben rejlő lehetőségeket a gyógyszerkutatás és -fejlesztés minden szakaszában feltárják – a kutatási adatbányászattól és a célpontok azonosításában és validálásában való segítségnyújtástól egészen az új ólomvegyületek és gyógyszerjelöltek kidolgozásáig, valamint tulajdonságaik és kockázataik előrejelzéséig. És végül, a mesterséges intelligencia-alapú szoftver most már képes segíteni a kémiai szintézis megtervezésében az érdekes vegyületek előállításához. Az AI-t preklinikai és klinikai vizsgálatok tervezésére, valamint orvosbiológiai és klinikai adatok elemzésére is alkalmazzák.
A célalapú gyógyszerkutatáson túl az AI-t más kutatási területeken is alkalmazzák, például fenotípusos gyógyszerkutatási programokban – nagy tartalmú szűrési módszerekből származó adatokat elemezve.
Mivel a mesterséges intelligencia által vezérelt induló vállalkozások nagy hangsúlyt fektetnek a kis molekulájú gyógyszerkutatásra, érdeklődés mutatkozik az ilyen technológiák biológiai felfedezésben és fejlesztésben való alkalmazása iránt is.
2. A gyógyszerkutatási kutatások kémiai terének bővítése
Minden kis molekulájú gyógyszerkutatási program létfontosságú része a találatok feltárása – azon kiindulási molekulák azonosítása, amelyek elindulnának a sikeres gyógyszerek felé vezető úton (bár ritkán élik túl ezt az utat) – számos optimalizálási, validálási és tesztelési szakaszon keresztül.
A találatok feltárásának kulcseleme a gyógyszerszerű molekulák kibővített és kémiailag változatos teréhez való hozzáférés, amelyből jelölteket lehet kiválasztani, különösen az új célbiológia vizsgálatához. Tekintettel arra, hogy a gyógyszergyár meglévő vegyületgyűjteményei részben az ismert biológiai célpontokat megcélzó kis molekulájú tervek alapján épültek fel, az új biológiai célpontokhoz új tervekre és új ötletekre van szükség, ahelyett, hogy túlzottan ugyanazt a kémiát használnák újra.
Ezt az igényt követve az akadémiai laboratóriumok és magáncégek adatbázisokat hoznak létre a kémiai vegyületekről, amelyek messze túlmutatnak a tipikus gyógyszergyártó vegyületgyűjteményekben. A példák közé tartozik a GDB-17 virtuális molekulák adatbázisa, amely 166,4 milliárd molekulát ésFDB-1710 millió fragmentumszerű molekula, legfeljebb 17 nehéz atommal;CINK– a kereskedelemben kapható vegyületek ingyenes adatbázisa virtuális szűréshez, amely 750 millió molekulát tartalmaz, ebből 230 milliót 3D formátumban, dokkolásra készen; és a szintetikusan elérhető REadily AvailabLe (REAL) kémiai tér közelmúltbeli fejlesztése az Enamine által – 650 millió molekula kereshetőREAL Space Navigatorszoftver és337 millió molekula kereshető(hasonlóság szerint) az EnamineStore-ban.
A találatok feltárására szolgáló új gyógyszerszerű kémiai tér elérésének alternatív módja a DNS-kódolt könyvtár technológia (DELT). A DELT szintézis „split-and-pool” jellegéből adódóan nagyszámú vegyület előállítása válik lehetővé költség- és időhatékony módon (több millió-milliárd vegyület).Ittegy éleslátó jelentés a DNS-kódolt könyvtári technológia történelmi hátteréről, koncepcióiról, sikereiről, korlátairól és jövőjéről.
3. RNS megcélzása kis molekulákkal
Ez egy forró trend a gyógyszerkutatás területén, folyamatosan növekvő izgalommal: az akadémikusok, a biotechnológiai startupok és a gyógyszeripari cégek egyre aktívabbak az RNS-célzásban, bár a bizonytalanság is nagy.
Az élő szervezetben,DNSszámára tárolja az információkatfehérjeszintézis ésRNSvégrehajtja a DNS-ben kódolt utasításokat, amelyek a riboszómák fehérjeszintéziséhez vezetnek. Míg a gyógyszerek többsége a betegségért felelős fehérjék megcélzására irányul, néha nem elegendő a patogén folyamatok elnyomása. Okos stratégiának tűnik, ha a folyamatot korábban kezdjük, és még azelőtt befolyásoljuk az RNS-t, mielőtt a fehérjék szintetizálódnának, így jelentősen befolyásolva a genotípus transzlációs folyamatát a nem kívánt fenotípusba (a betegség manifesztációja).
A probléma az, hogy az RNS-ek köztudottan szörnyű célpontjai a kis molekuláknak – lineárisak, de képesek ügyetlenül csavarodni, összehajtogatni vagy ragaszkodni önmagukhoz, így gyengén kölcsönzik formáját a gyógyszerek számára megfelelő kötőzsebeknek. Emellett a fehérjékkel ellentétben mindössze négy nukleotid építőelemből állnak, így mindegyik nagyon hasonlónak tűnik, és nehéz a kis molekulák szelektív célzása.
Viszont,számos közelmúltbeli előrelépésazt sugallják, hogy valóban lehetséges olyan gyógyszerszerű, biológiailag aktív kis molekulák kifejlesztése, amelyek RNS-t céloznak meg. Az új tudományos felismerések aranylázhoz vezettek az RNS iránt –legalább egy tucat cégvannak erre szentelt programjaik, beleértve a nagy gyógyszertárakat (Biogen, Merck, Novartis és Pfizer), valamint az olyan biotechnológiai startupokat, mint az Arrakis Therapeutics.38 millió dolláros A sorozat2017-ben, és Expanziós terápia –55 millió dollár A sorozat 2018 elején.
4. Új antibiotikumok felfedezése
Egyre nagyobb aggodalomra ad okot az antibiotikum-rezisztens baktériumok – szuperbaktériumok – térnyerése. Évente körülbelül 700 000 halálesetért felelősek világszerte, és az Egyesült Királyság kormányának felülvizsgálata szerint ez a szám drámaian megnőhet – 2050-re akár 10 millióra is. A baktériumok fejlődnek és rezisztenciát alakítanak ki a hagyományosan nagy sikerrel használt antibiotikumokkal szemben, majd azzá idővel haszontalan.
A felelőtlen antibiotikum-felírás a betegek egyszerű eseteinek kezelésére és az antibiotikumok széles körű alkalmazása az állattenyésztésben veszélyezteti a helyzetet a bakteriális mutációk sebességének felgyorsításával, és riasztó gyorsasággal teszi ellenállóvá a gyógyszerekkel szemben.
Másrészt az antibiotikumok felfedezése nem vonzó terület a gyógyszerkutatás számára, összehasonlítva a „gazdaságilag megvalósíthatóbb” gyógyszerek kifejlesztésével. Valószínűleg ez a fő oka annak, hogy az új antibiotikum-osztályok csővezetéke kiszáradt, az utolsót több mint harminc éve vezették be.
Manapság az antibiotikumok felfedezése egyre vonzóbbá válik a szabályozó törvényhozás néhány előnyös változása miatt, ami arra ösztönzi a gyógyszert, hogy pénzt költsön antibiotikum-kutatási programokba, a kockázati befektetőket pedig ígéretes antibakteriális gyógyszereket fejlesztő biotechnológiai startupokba. 2016-ban egyikünk (AB)áttekintette az antibiotikumok gyógyszerkutatásának helyzetétés összefoglalta a tér néhány ígéretes startupját, köztük a Macrolide Pharmaceuticals, az Iterum Therapeutics, a Spero Therapeutics, a Cidara Therapeutics és az Entasis Therapeutics céget.
Nevezetesen, az egyik izgalmasabb áttörés a közelmúltban az antibiotikumok terén aza Teixobactin felfedezéseés analógjait 2015-ben Dr. Kim Lewis, a Northeastern Egyetem Antimikrobiális Felfedező Központjának igazgatója által vezetett tudóscsoport. Úgy gondolják, hogy ez az erős új antibiotikum-osztály képes ellenállni az ellene kialakuló bakteriális rezisztencia kialakulásának. Tavaly a Lincolni Egyetem kutatói sikeresen kifejlesztették a teixobactin szintetizált változatát, ami fontos előrelépést jelent.
A Singapore Eye Research Institute kutatói most kimutatták, hogy a gyógyszer szintetikus változata sikeresen gyógyítja a Staphylococcus aureus keratitist élő egérmodelleken; mielőtt a teixobactin aktivitását csak in vitro mutatták ki. Ezekkel az új eredményekkel a teixobactinnak további 6-10 éves fejlesztésre lesz szüksége ahhoz, hogy az orvosok által használható gyógyszerré váljon.
A teixobactin 2015-ös felfedezése óta egy másik új antibiotikum-család, a malacidin2018 elején derült ki. Ez a felfedezés még korai szakaszában jár, és közel sem olyan fejlett, mint a teixobaktinnal kapcsolatos legújabb kutatás
5. Fenotípusos szűrés
Kép jóváírása:SciLifeLab
2011-ben a szerzők David Swinney és Jason Anthonyeredményeiket publikáltákarról, hogyan fedeztek fel új gyógyszereket 1999 és 2008 között, leleplezve azt a tényt, hogy az első osztályú kismolekulájú gyógyszerek közül jóval többet fedeztek fel fenotípusos szűréssel, mint célalapú megközelítéssel (28 jóváhagyott gyógyszer vs 17) – és ez még feltűnőbb, ha figyelembe vesszük, hogy az említett időszakban a cél alapú megközelítés volt a fő hangsúly.
Ez a hatásos elemzés elindította a fenotípusos gyógyszerkutatási paradigma reneszánszát 2011 óta – mind a gyógyszeriparban, mind a tudományos körökben. Nemrég a Novartis tudósaifelülvizsgálatot végzettEnnek a tendenciának a jelenlegi állásáról, és arra a következtetésre jutottak, hogy miközben a gyógyszerkutató szervezetek jelentős kihívásokkal szembesültek a fenotípusos megközelítéssel, az elmúlt 5 évben csökken a célalapú szűrések száma, és nő a fenotípusos megközelítések száma. Valószínűleg ez a tendencia 2018 után is tovább folytatódik.
Fontos, hogy a fenotípusos és a cél alapú megközelítések összehasonlításán túl egyértelmű tendencia mutatkozik a bonyolultabb sejtes vizsgálatok felé, mint például a halhatatlan sejtvonalaktól az elsődleges sejtek, a betegsejtek, a társtenyészetek és a 3D-tenyészetek felé. A kísérleti elrendezés is egyre kifinomultabbá válik, és messze túlmutat az egyváltozós leolvasásokon a szubcelluláris kompartmentek változásainak megfigyelése, az egysejt-elemzés és még a sejtképalkotás terén is.
6. Szervek (test)-a-chipen
Az élő emberi sejtekkel bélelt mikrochipek forradalmasíthatják a gyógyszerfejlesztést, a betegségek modellezését és a személyre szabott orvoslást. Ezek az úgynevezett „organs-on-chip” mikrochipek potenciális alternatívát kínálnak a hagyományos állatkísérletekkel szemben. Végső soron a rendszerek összekapcsolása egy módja annak, hogy a teljes „test-a-chip” rendszer ideális legyen a gyógyszerkutatáshoz és a gyógyszerjelöltek teszteléséhez és validálásához.
Ez a tendencia ma már nagy ügy a gyógyszerkutatási és -fejlesztési területen, és a közelmúltban már foglalkoztunk az „orgon-on-a-chip” paradigma jelenlegi helyzetével és kontextusával.mini áttekintés.
Míg 6-7 évvel ezelőtt sok volt a szkepticizmus, amikor a terület nézőpontjait lelkes alkalmazók fogalmazták meg. Ma azonban úgy tűnik, a kritikusok teljesen visszavonultak. Nem csak szabályozó és finanszírozó ügynökségek vannakmagáévá tette a koncepciót, de most egyre inkábbfogadottmint gyógyszerkutatási platform mind a gyógyszerészet, mind a tudományos körök részéről. Több mint két tucat szervrendszer képviselteti magát az on-chip rendszerekben. Olvass róla többetitt.
7. Bioprinting
Az emberi szövetek és szervek bionyomtatásának területe gyorsan fejlődik, és kétségtelenül ez az orvostudomány jövője. 2016 elején alapították,Cellinkaz egyik első vállalat a világon, amely 3D-s nyomtatható biotintát kínál – egy olyan folyadékot, amely lehetővé teszi az emberi sejtek életét és növekedését. Jelenleg a cég bionyomatokat készít a testrészekről – az orrról és a fülről, elsősorban gyógyszerek és kozmetikumok tesztelésére. Ezenkívül kockákat nyomtat, amelyek lehetővé teszik a kutatók számára, hogy „játszanak” emberi szervek sejtjeivel, például a májban.
A Cellink a közelmúltban partneri viszonyt kötött a CTI Biotech francia gyógyszeripari vállalattal, amely rákos szövetek előállítására szakosodott, hogy lényegesen előremozdítsa a rákkutatás és gyógyszerkutatás területét.
A fiatal biotechnológiai startup alapvetően segíti a CTI-t a rákos daganatok 3D-másolatainak nyomtatásában azáltal, hogy a Cellink biotintáját összekeveri a páciens rákos sejtjeinek mintájával. Ez segíteni fogja a kutatókat abban, hogy új kezeléseket találjanak bizonyos ráktípusok ellen.
Egy másik biotechnológiai startup, amely 3D nyomtatási technológiát fejleszt biológiai anyagok nyomtatására – az Oxfordi Egyetem spinout cége, az OxSyBio, amelymost biztosított 10 millió fontotaz A sorozat finanszírozásában.
Míg a 3D bionyomtatás rendkívül hasznos technológia, statikus és élettelen, mivel csak a nyomtatott objektum kezdeti állapotát veszi figyelembe. Egy fejlettebb megközelítés az „idő” negyedik dimenzióként való beépítése a nyomtatott bioobjektumokba (úgynevezett „4D bioprinting”), ami képessé teszi őket arra, hogy idővel megváltoztassák alakjukat vagy funkciójukat külső inger hatására.Ittegy éles áttekintés a 4D bionyomtatásról.
Záró perspektíva
Még ha nem is mélyebben belemerülünk az imént leírt legfontosabb trendekbe, nyilvánvalóvá kell válnia, hogy a mesterséges intelligencia egyre nagyobb részt vállal majd a cselekvésben. A biopharma innováció ezen új területei big data központúvá váltak. Ez a körülmény önmagában előrevetíti a mesterséges intelligencia kiemelkedő szerepét, megjegyezve azt is, hogy a témával kapcsolatos utószóként az AI többféle, elemző és numerikus eszközt tartalmaz, amelyek folyamatosan fejlődnek. A mesterséges intelligencia gyógyszerkutatásban és korai fejlesztési szakaszban történő alkalmazásai nagyrészt a rejtett minták és következtetések feltárására irányulnak, amelyek az egyébként nem azonosítható vagy felfoghatatlan okokat és hatásokat összekapcsolják.
Így a gyógyszerkutatásban használt mesterséges intelligencia-eszközök részhalmaza megfelelőbb a „gépi intelligencia” vagy a „gépi tanulás” becenév alá. Ezek lehetnek emberi irányítással felügyelhetők, mint például az osztályozók és a statisztikai tanulási módszerek, vagy felügyelet nélkül a belső működésükben, mint a különféle típusú mesterséges neurális hálózatok megvalósítása során. A nyelvi és szemantikai feldolgozás, valamint a bizonytalan (vagy fuzzy) érvelés valószínűségi módszerei szintén hasznos szerepet játszanak.
Annak megértése, hogy ezek a különböző funkciók hogyan integrálhatók az „AI” széles tudományágába, ijesztő feladat, amelyet minden érdekelt félnek el kell vállalnia. Az egyik legjobb hely a magyarázatok és felvilágosítások keresésére aAdattudományi Központportál és különösen Vincent Granville blogbejegyzései, aki rendszeresenmegvilágítja a különbségeketA mesterséges intelligencia, a gépi hajlam, a mély tanulás és a statisztika között. A mesterséges intelligencia egészének csínját-bínját ismerő ismerete elengedhetetlen ahhoz, hogy lépést tartsunk a biofarma trendekkel, vagy megelőzzük azokat.
Feladás időpontja: 2018. május-29