Egy ben megjelent tanulmány szerintSejt,A kutatók a KRASG12C specifikus inhibitorát fejlesztették ki ARS-1602 néven, amely egerekben tumorregressziót váltott ki.
„Ez a tanulmány in vivo bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a mutáns KRAS szelektíven célozható, és feltárja, hogy az ARS-1620 a KRASG12C-specifikus inhibitorok új generációját képviseli, ígéretes terápiás potenciállal” – jegyezte meg a vezető szerző, Matthew R Janes, PhD, a Wellspring Biosciences munkatársa. San Diego, CA és munkatársai.
A KRAS-mutációk a leggyakrabban mutált onkogén, és a korábbi kutatások kimutatták, hogy a daganatok körülbelül 30%-a tartalmaz RAS-mutációt. A specifikus KRAS-mutációk dominálnak bizonyos tumortípusokon belül. Például a KRASG12C a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) domináns mutációja, és megtalálható a hasnyálmirigy- és kolorektális adenokarcinómákban is.
Az elterjedtség és a több évtizedes kutatás ellenére, amely a mutáns KRAS-t mint a tumorigenezis és a klinikai rezisztencia központi mozgatórugóját emeli ki, a mutáns KRAS makacs célpont volt.
Különféle stratégiák kísérelték meg a KRAS-t megcélzó kis molekulák azonosítását, de ezek a KRAS korlátozott elnyomását eredményezték a sejtekben. Ez arra ösztönözte a szerzőket, hogy olyan vegyületet tervezzenek, amely javítja a KRAS-specifikus inhibitorokat, beleértve a 2. kapcsoló zseb (S-IIP) KRASG12C inhibitorokat, amelyek a KRAS GDP-hez kötött állapotához kötődnek, és azzal reagálnak, inaktív konformációba zárva azt.
Ahhoz, hogy az inhibitor hatásos legyen, nagy hatáserősséggel és gyors kötődési kinetikával kell rendelkeznie. Optimális farmakokinetikai tulajdonságokkal kell rendelkeznie ahhoz, hogy az expozíciót és az időtartamot elég hosszú ideig fenntartsa ahhoz, hogy rögzítse a gyors nukleotidcikluson átmenő KRAS GDP-hez kötött inaktív állapotát.
A kutatók megtervezték és szintetizálták az ARS-1620-at, amely gyógyszerszerű tulajdonságokkal rendelkezik, és javította az első generációs vegyületek hatékonyságát. A mutáns allélt tartalmazó sejtvonalak hatékonyságát és kinetikáját ezután értékelték annak meghatározására, hogy elegendő-e a célfoglalás a KRAS-GTP tumorokban való gátlásához.
Értékelték a sejtnövekedés gátlását, valamint a nem specifikus reakciók lehetőségét, amelyek jelezhetik a toxicitás lehetőségét.
Végül, a cél in vivo foglaltságának felmérésére, orálisan ARS-1620-at adtunk KRAS p.G12C-t hordozó szubkután xenograft modellekkel rendelkező egereknek egyetlen dózisban, vagy naponta 5 napon keresztül.
A kutatók arról számoltak be, hogy az ARS-1620 dózis- és időfüggő módon szignifikánsan gátolta a tumor növekedését, kifejezett tumorregresszióval.
Az egerekben alkalmazott NSCLC sejtvonalak öt xenograft modelljében mindegyik modell reagált két-három hetes kezelés után, és az öt közül négy a tumornövekedés szignifikáns elnyomását mutatta. Ezenkívül az ARS-1620 jól tolerálható volt, és nem volt megfigyelhető klinikai toxicitás a kezelési időszak alatt.
"Összességében az in vivo bizonyítékok, amelyek szerint az ARS-1620 általánosságban hatékony egyetlen ágensként az NSCLC modellekben, azt bizonyítja, hogy a p.G12C KRAS mutációval rendelkező betegek jelentős része előnyös lehet a KRASG12C által irányított terápiákban" - szögezték le a szerzők.
Hozzátették, hogy az ARS-1620 egy közvetlen KRASG12C kis molekula inhibitor, amely erős, szelektív, orálisan biológiailag hozzáférhető és jól tolerálható.
Feladás időpontja: 2018. május-22