Ao estar baixo unha presión cada vez maior para competir nun entorno económico e tecnolóxico desafiante, as empresas farmacéuticas e biotecnolóxicas deben innovar continuamente nos seus programas de I+D para manterse á fronte do xogo.
As innovacións externas teñen diferentes formas e orixínanse en diferentes lugares: desde laboratorios universitarios ata empresas privadas respaldadas por capital risco e organizacións de investigación por contrato (CRO). Imos revisar algunhas das tendencias de investigación máis influentes que serán "quentes" en 2018 e máis aló, e resumamos algúns dos principais actores que impulsan as innovacións.
O ano pasado BioPharmaTrend resumiuvarias tendencias importantesafectando á industria biofarmacéutica, a saber: un avance de varios aspectos das tecnoloxías de edición de xenes (principalmente, CRISPR/Cas9); un crecemento fascinante na área da inmuno-oncoloxía (células CAR-T); un foco crecente na investigación do microbioma; un interese cada vez maior pola medicina de precisión; algúns avances importantes no descubrimento de antibióticos; un crecente entusiasmo pola intelixencia artificial (IA) para o descubrimento/desenvolvemento de fármacos; un controvertido pero rápido crecemento na área do cannabis medicinal; e o foco continuo da industria farmacéutica na participación en modelos de outsourcing de I+D para acceder a innovacións e experiencia.
A continuación móstrase unha continuación desta revisión con varias áreas de investigación máis activas engadidas á lista e algúns comentarios amplos sobre as tendencias descritas anteriormente, cando sexa relevante.
1. Adopción da Intelixencia Artificial (IA) pola industria farmacéutica e biotecnolóxica
Con todo o bombo en torno á IA hoxe en día, é difícil sorprender a ninguén con esta tendencia na investigación farmacéutica. Non obstante, hai que ter en conta que as empresas impulsadas pola intelixencia artificial realmente comezan a atraer a grandes industrias farmacéuticas e outros principais actores das ciencias da vida, con moitas asociacións de investigación e programas de colaboración.aquíé unha lista de ofertas clave ata o momento, eaquíé unha breve revisión dalgunha actividade notable no espazo "AI para o descubrimento de fármacos" nos últimos meses.
Agora explorase un potencial de ferramentas baseadas na IA en todas as etapas do descubrimento e desenvolvemento de fármacos, desde a extracción de datos de investigación e axuda na identificación e validación de obxectivos, ata axudar a crear novos compostos principais e candidatos a fármacos e prever as súas propiedades e riscos. E, finalmente, o software baseado na IA agora pode axudar na planificación da síntese química para obter compostos de interese. A IA tamén se aplica á planificación de ensaios preclínicos e clínicos e á análise de datos biomédicos e clínicos.
Ademais do descubrimento de fármacos baseado en obxectivos, a IA aplícase noutras áreas de investigación, por exemplo, en programas de descubrimento de fármacos fenotípicos, analizando datos de métodos de selección de alto contido.
Cun foco principal das startups impulsadas pola IA no descubrimento de fármacos de pequenas moléculas, tamén hai interese en aplicar tales tecnoloxías para o descubrimento e desenvolvemento de produtos biolóxicos.
2. Ampliación do espazo químico para exploracións de descubrimento de fármacos
Unha parte vital de calquera programa de descubrimento de fármacos de pequenas moléculas é a exploración de éxitos: identificación daquelas moléculas de punto de partida que se embarcarían nunha viaxe cara a medicamentos exitosos (pero raramente sobreviven a esta viaxe) a través de numerosas etapas de optimización, validación e proba.
O elemento clave da exploración de éxitos é o acceso a un espazo expandido e químicamente diverso de moléculas como fármacos para escoller candidatos, especialmente para probar novas bioloxías dianas. Dado que as coleccións de compostos existentes a mans da industria farmacéutica foron construídas en parte baseándose nos deseños de pequenas moléculas dirixidos a dianas biolóxicas coñecidas, as novas dianas biolóxicas requiren novos deseños e novas ideas, en lugar de reciclar excesivamente a mesma química.
Seguindo esta necesidade, os laboratorios académicos e as empresas privadas crean bases de datos de compostos químicos moito máis alá do que está dispoñible nas coleccións típicas de compostos de empresas farmacéuticas. Os exemplos inclúen a base de datos GDB-17 de moléculas virtuais que contén 166.400 millóns de moléculas eFDB-17de 10 millóns de moléculas semellantes a fragmentos con ata 17 átomos pesados;ZINK– unha base de datos gratuíta de compostos dispoñibles no comercio para a selección virtual, que contén 750 millóns de moléculas, incluíndo 230 millóns en formatos 3D listos para acoplar; e un desenvolvemento recente do espazo químico REAL (Readily Available) accesible sintéticamente por Enamine: 650 millóns de moléculas buscables a través deNavegador espacial REALsoftware, e337 millóns de moléculas buscables(por semellanza) en EnamineStore.
Un enfoque alternativo para acceder a novos espazos químicos parecidos a drogas para a exploración de éxitos é o uso da tecnoloxía de biblioteca codificada por ADN (DELT). Debido á natureza "dividida e agrupada" da síntese de DELT, faise posible fabricar un gran número de compostos de forma eficiente en custos e tempo (de millóns a miles de millóns de compostos).Aquíé un informe perspicaz sobre os antecedentes históricos, os conceptos, os éxitos, as limitacións e o futuro da tecnoloxía de bibliotecas codificadas por ADN.
3. Diana de ARN con moléculas pequenas
Esta é unha tendencia quente no espazo de descubrimento de fármacos cunha emoción en continuo crecemento: os académicos, as startups biotecnolóxicas e as compañías farmacéuticas están cada vez máis activas sobre o obxectivo de ARN, aínda que a incerteza tamén é alta.
No organismo vivo,ADNalmacena a información paraproteínasíntese eARNleva a cabo as instrucións codificadas no ADN que conducen á síntese de proteínas nos ribosomas. Aínda que a maioría dos fármacos están dirixidos a dirixirse ás proteínas responsables dunha enfermidade, ás veces non é suficiente para suprimir os procesos patóxenos. Parece unha estratexia intelixente para comezar máis cedo no proceso e influír no ARN incluso antes de que as proteínas fosen sintetizadas, polo que inflúe substancialmente no proceso de tradución do xenotipo ao fenotipo non desexado (manifestación da enfermidade).
O problema é que os ARN son obxectivos notoriamente terribles para moléculas pequenas: son lineais, pero poden torcerse, dobrarse ou pegarse torpemente a si mesmos, prestando mal a súa forma a bolsas de unión adecuadas para medicamentos. Ademais, en contraste coas proteínas, compóñense só de catro bloques de construción de nucleótidos, o que fai que todos se vexan moi similares e sexan difíciles de dirixir selectivamente a pequenas moléculas.
Non obstante,unha serie de avances recentessuxiren que é realmente posible desenvolver moléculas pequenas bioloxicamente activas, similares a fármacos, que teñan como obxectivo o ARN. Novos coñecementos científicos provocaron unha febre dourada polo ARN.polo menos unha ducia de empresasteñen programas dedicados a el, incluíndo grandes farmacéuticas (Biogen, Merck, Novartis e Pfizer) e startups biotecnolóxicas como Arrakis Therapeutics cunRolda da serie A de 38 millóns de dólaresen 2017, e Expansion Therapeutics -Serie A de 55 millóns de dólares a principios de 2018.
4. Descubrimento de novos antibióticos
Hai unha crecente preocupación polo aumento das bacterias resistentes aos antibióticos: as superbacterias. Son responsables de preto de 700.000 mortes en todo o mundo cada ano e, segundo unha revisión do goberno do Reino Unido, este número pode aumentar drasticamente, ata 10 millóns para 2050. As bacterias evolucionan e desenvolven resistencia aos antibióticos que se usaban tradicionalmente con gran éxito, e despois convértense. inútil co tempo.
A receita irresponsable de antibióticos para tratar casos sinxelos en pacientes e o uso xeneralizado de antibióticos na gandería poñen en perigo a situación ao acelerar a taxa de mutacións bacterianas, facéndoas resistentes aos fármacos cunha rapidez alarmante.
Por outra banda, o descubrimento de antibióticos foi unha área pouco atractiva para a investigación farmacéutica, en comparación co desenvolvemento de fármacos máis "económicamente viables". Probablemente sexa a razón clave detrás do secado da carteira de novas clases de antibióticos, sendo a última introducida hai máis de trinta anos.
Hoxe en día, o descubrimento de antibióticos está a converterse nunha área máis atractiva debido a algúns cambios beneficiosos na lexislatura reguladora, estimulando ás empresas farmacéuticas a destinar cartos a programas de descubrimento de antibióticos e aos investidores de risco en startups biotecnolóxicas que desenvolven prometedores medicamentos antibacterianos. En 2016, un de nós (AB)revisou o estado do descubrimento de fármacos antibióticose resumiu algunhas das startups prometedoras do espazo, incluíndo Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics e Entasis Therapeutics.
En particular, un dos avances recentes máis emocionantes no espazo dos antibióticos é odescubrimento de Teixobactine os seus análogos en 2015 por un grupo de científicos dirixidos polo doutor Kim Lewis, director do Centro de Descubrimento de Antimicrobianos da Universidade do Nordeste. Crese que esta poderosa nova clase de antibióticos é capaz de soportar o desenvolvemento de resistencia bacteriana contra ela. O ano pasado, investigadores da Universidade de Lincoln desenvolveron con éxito unha versión sintetizada da teixobactina, dando un importante paso adiante.
Agora, os investigadores do Instituto de Investigación Ocular de Singapur demostraron que a versión sintética do medicamento pode curar con éxito a queratite por Staphylococcus aureus en modelos de rato vivos; antes a actividade da teixobactina só se demostraba in vitro. Con estes novos descubrimentos, a teixobactina necesitará outros 6-10 anos de desenvolvemento para converterse nun fármaco que os médicos poidan usar.
Desde o descubrimento da teixobactina en 2015, outra nova familia de antibióticos chamada malacidina foirevelado a principios de 2018. Este descubrimento aínda está nos seus primeiros estadios, e non tan desenvolvido como a última investigación sobre teixobactina.
5. Cribado fenotípico
Crédito da imaxe:SciLifeLab
En 2011 os autores David Swinney e Jason Anthonypublicaron os resultados dos seus descubrimentossobre como se descubriron novos medicamentos entre 1999 e 2008, revelando o feito de que realmente se descubriron considerablemente máis dos fármacos de pequenas moléculas de primeira clase mediante cribado fenotípico que enfoques baseados en obxectivos (28 fármacos aprobados fronte a 17, respectivamente) e resulta aínda máis sorprendente tendo en conta que foi un enfoque baseado en obxectivos que fora un foco importante durante o período indicado.
Esta análise influente desencadeou un renacemento do paradigma de descubrimento de fármacos fenotípicos desde 2011, tanto na industria farmacéutica como na academia. Recentemente, científicos de Novartisrealizou unha revisióndo estado actual desta tendencia e chegou á conclusión de que, aínda que as organizacións de investigación farmacéutica atoparon desafíos considerables co enfoque fenotípico, hai un número decrecente de pantallas baseadas en obxectivos e un aumento dos enfoques fenotípicos nos últimos 5 anos. Probablemente, esta tendencia continuará moito máis aló de 2018.
É importante destacar que, máis alá de comparar enfoques fenotípicos e baseados en obxectivos, hai unha clara tendencia cara a ensaios celulares máis complexos, como pasar de liñas celulares inmortais a células primarias, células do paciente, co-cultivos e cultivos 3D. A configuración experimental tamén se está facendo cada vez máis sofisticada, e vai moito máis alá das lecturas univariantes para observar cambios nos compartimentos subcelulares, análise de células únicas e mesmo imaxes celulares.
6. Órganos (corpo)-on-a-chip
Os microchips revestidos por células humanas vivas poderían revolucionar o desenvolvemento de fármacos, o modelado de enfermidades e a medicina personalizada. Estes microchips, chamados "organs-on-chips", ofrecen unha alternativa potencial ás probas tradicionais con animais. En definitiva, conectar os sistemas por completo é unha forma de ter todo o sistema "body-on-a-chip" ideal para o descubrimento de fármacos e as probas e validación de candidatos a fármacos.
Esta tendencia é agora un gran problema no espazo de descubrimento e desenvolvemento de fármacos e xa cubrimos o estado e o contexto actual do paradigma "órgano nun chip" nun recente informe.mini-revisión.
Aínda que existía moito escepticismo hai uns 6-7 anos, cando as perspectivas sobre o campo eran articuladas por adoptantes entusiastas. Hoxe, con todo, os críticos parecen estar en plena retirada. Non só teñen axencias reguladoras e de financiamentoabrazou o concepto, pero agora é cada vez máisadoptadocomo plataforma de investigación de medicamentos tanto por parte farmacéutica como académica. Máis de dúas ducias de sistemas de órganos están representados en sistemas de chip. Ler máis sobre isoaquí.
7. Bioimpresión
A área da bioimpresión de tecidos e órganos humanos está a desenvolverse rapidamente e é, sen dúbida, o futuro da medicina. Fundada a principios de 2016,Cellinké unha das primeiras empresas do mundo en ofrecer tinta biolóxica imprimible en 3D, un líquido que permite a vida e o crecemento das células humanas. Agora a compañía realiza bioimpresións de partes do corpo: nariz e orella, principalmente para probar medicamentos e cosméticos. Tamén imprime cubos que permiten aos investigadores "xogar" con células de órganos humanos como o fígado.
Cellink asociouse recentemente con CTI Biotech, unha empresa francesa de tecnoloxía médica especializada na produción de tecidos canceríxenos, co fin de avanzar substancialmente na área da investigación do cancro e do descubrimento de fármacos.
A nova startup biotecnolóxica axudará esencialmente a CTI a imprimir en 3D réplicas de tumores de cancro, mesturando a biotinta de Cellink cunha mostra das células cancerosas do paciente. Isto axudará aos investigadores a identificar novos tratamentos contra tipos específicos de cancro.
Outra startup biotecnolóxica que desenvolve tecnoloxía de impresión 3D para imprimir materiais biolóxicos: unha empresa derivada da Universidade de Oxford, OxSyBio, queAcaba de conseguir 10 millóns de librasen financiamento da serie A.
Aínda que a bioimpresión 3D é unha tecnoloxía extremadamente útil, é estática e inanimada porque só considera o estado inicial do obxecto impreso. Un enfoque máis avanzado consiste en incorporar o “tempo” como cuarta dimensión nos bioobxectos impresos (o chamado “bioimpresión 4D”), facéndoos capaces de cambiar as súas formas ou funcionalidades co tempo cando se impón un estímulo externo.Aquíé unha revisión perspicaz sobre a bioimpresión 4D.
Perspectiva de peche
Aínda sen mergullarse en profundidade en cada unha das principais tendencias que se acaban de describir, debería facerse evidente que a IA tomará unha parte cada vez maior da acción. Todas estas novas áreas de innovación biofarmacéutica convertéronse no big data centrada. Esta circunstancia en si mesma presaxia un papel preeminente para a IA, sinalando tamén, como posdata desta cobertura do tema, que a IA comprende múltiples ferramentas analíticas e numéricas en continua evolución. As aplicacións da IA no descubrimento de fármacos e no desenvolvemento en fases iniciales están dirixidas na súa maior parte a descubrir patróns ocultos e inferencias que conectan causas e efectos doutro xeito non identificables ou comprensibles.
Así, o subconxunto de ferramentas de intelixencia artificial que se empregan na investigación farmacéutica caen máis adecuadamente baixo o nome de "intelixencia de máquina" ou "aprendizaxe automática". Estes poden ser tanto supervisados pola orientación humana, como nos clasificadores e métodos de aprendizaxe estatística, ou non supervisados no seu funcionamento interno como na implementación de varios tipos de redes neuronais artificiais. O procesamento lingüístico e semántico e os métodos probabilísticos para razoamentos incertos (ou difusos) tamén xogan un papel útil.
Comprender como se poden integrar estas diferentes funcións na ampla disciplina da "IA" é unha tarefa desalentadora que deberían emprender todas as partes interesadas. Un dos mellores lugares para buscar explicacións e aclaracións é oData Science Centralportal e sobre todo as publicacións do blog de Vincent Granville, quen habitualmentedilucida as diferenzasentre IA, inclinación automática, aprendizaxe profunda e estatísticas. Coñecer os pormenores da IA no seu conxunto é un compoñente indispensable para estar ao tanto ou por diante das tendencias biofarmacéuticas.
Hora de publicación: 29-maio-2018