Segundo un estudo publicado encelular,os investigadores desenvolveron un inhibidor específico para KRASG12C chamado ARS-1602 que induciu a regresión do tumor en ratos.
"Este estudo proporciona evidencia in vivo de que o KRAS mutante pode ser selectivamente dirixido e revela que ARS-1620 representa unha nova xeración de inhibidores específicos de KRASG12C cun potencial terapéutico prometedor", sinalou o autor principal, Matthew R Janes, PhD, de Wellspring Biosciences en San Diego, CA, e colegas.
As mutacións KRAS son o oncoxene mutado máis comúnmente e investigacións previas demostraron que aproximadamente o 30% dos tumores conteñen mutacións RAS. As mutacións específicas de KRAS dominan dentro de tipos de tumores específicos. Por exemplo, KRASG12C é unha mutación predominante no cancro de pulmón de células non pequenas (NSCLC), e tamén se atopa nos adenocarcinomas pancreáticos e colorrectais.
A pesar da prevalencia e décadas de investigación que destaca o KRAS mutante como un motor central da tumorigénesis e da resistencia clínica, o KRAS mutante foi un obxectivo teimudo.
Unha variedade de estratexias tentaron identificar pequenas moléculas que teñen como obxectivo o KRAS, pero resultaron nunha limitada supresión de KRAS nas células. Isto motivou aos autores a deseñar un composto para mellorar os inhibidores específicos de KRAS, incluídos os inhibidores de KRASG12C switch 2 pocket (S-IIP) que se unen e reaccionan co estado unido ao GDP de KRAS, atrapándoo nunha conformación inactiva.
Para ser eficaz, o inhibidor debe ter unha alta potencia e unha cinética de unión rápida. Tamén debe ter propiedades farmacocinéticas óptimas para manter a exposición e a duración durante un tempo suficientemente longo para capturar o estado inactivo de KRAS unido ao GDP que está experimentando un ciclo de nucleótidos rápido.
Os investigadores deseñaron e sintetizaron ARS-1620 con propiedades similares ás drogas e melloraron a potencia sobre os compostos de primeira xeración. A eficacia e a cinética a través das liñas celulares co alelo mutante foron entón avaliadas para determinar se a ocupación diana para inhibir o KRAS-GTP nos tumores era suficiente.
Avaliouse a inhibición do crecemento celular, así como a posibilidade de reaccións inespecíficas que poidan indicar o potencial de toxicidade.
Finalmente, para avaliar a ocupación do obxectivo in vivo, administrouse ARS-1620 oral a ratos con modelos de xenoinjerto subcutáneo establecidos que levaban KRAS p.G12C como unha única dose, ou diariamente durante 5 días.
Os investigadores informaron de que o ARS-1620 inhibiu significativamente o crecemento do tumor de forma dependente da dose e do tempo cunha marcada regresión do tumor.
En cinco modelos de xenoinjertos de liñas celulares de NSCLC en ratos, todos os modelos responderon despois de dúas ou tres semanas de tratamento, e catro dos cinco mostraron unha supresión significativa do crecemento do tumor. Ademais, ARS-1620 foi ben tolerado sen toxicidade clínica observada durante o período de tratamento.
"Colectivamente, a evidencia in vivo de que ARS-1620 é amplamente eficaz como un único axente nos modelos de NSCLC proporciona unha proba de concepto de que unha parte significativa dos pacientes con mutacións de KRAS p.G12C poden beneficiarse das terapias dirixidas por KRASG12C", afirmaron os autores.
Engadiron que o ARS-1620 é un inhibidor directo de pequenas moléculas de KRASG12C que é potente, selectivo, biodispoñible por vía oral e ben tolerado.
Hora de publicación: 22-maio-2018