Soumises à une pression toujours croissante pour être compétitives dans un environnement économique et technologique difficile, les sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques doivent continuellement innover dans leurs programmes de R&D pour garder une longueur d'avance.
Les innovations externes se présentent sous différentes formes et proviennent de différents endroits : des laboratoires universitaires aux startups privées soutenues par du capital-risque et aux organismes de recherche sous contrat (CRO). Passons en revue certaines des tendances de recherche les plus influentes qui seront « brûlantes » en 2018 et au-delà, et résumons certains des principaux acteurs à l'origine des innovations.
Résumé des tendances BioPharmaTrend de l'année dernièreplusieurs tendances importantesaffectant l’industrie biopharmaceutique, à savoir : un avancement de divers aspects des technologies d’édition génétique (principalement CRISPR/Cas9) ; une croissance fascinante dans le domaine de l’immuno-oncologie (cellules CAR-T) ; un accent croissant sur la recherche sur le microbiome ; un intérêt croissant pour la médecine de précision ; quelques avancées importantes dans la découverte des antibiotiques ; un enthousiasme croissant pour l’intelligence artificielle (IA) pour la découverte/le développement de médicaments ; une croissance controversée mais rapide dans le domaine du cannabis médical ; et l'accent continu du secteur pharmaceutique sur l'engagement dans des modèles d'externalisation de la R&D pour accéder aux innovations et à l'expertise.
Vous trouverez ci-dessous la suite de cette revue avec plusieurs domaines de recherche plus actifs ajoutés à la liste, ainsi que quelques commentaires détaillés sur les tendances décrites ci-dessus – le cas échéant.
1. Adoption de l’intelligence artificielle (IA) par les secteurs pharmaceutique et biotechnologique
Avec tout le battage médiatique autour de l’IA de nos jours, il est difficile de surprendre qui que ce soit avec cette tendance dans la recherche pharmaceutique. Cependant, il convient de noter que les entreprises axées sur l’IA commencent réellement à gagner du terrain auprès des grandes sociétés pharmaceutiques et d’autres acteurs majeurs des sciences de la vie, avec de nombreux partenariats de recherche et programmes de collaboration –iciest une liste des transactions clés jusqu'à présent, eticiest un bref aperçu de certaines activités notables dans le domaine de « l’IA pour la découverte de médicaments » au cours des derniers mois.
Le potentiel des outils basés sur l’IA est désormais exploré à toutes les étapes de la découverte et du développement de médicaments – depuis l’exploration de données de recherche et l’aide à l’identification et à la validation des cibles, jusqu’à l’aide à la création de nouveaux composés principaux et candidats-médicaments, et à la prévision de leurs propriétés et de leurs risques. Enfin, les logiciels basés sur l’IA sont désormais capables d’aider à planifier la synthèse chimique pour obtenir des composés d’intérêt. L’IA est également appliquée à la planification d’essais précliniques et cliniques et à l’analyse de données biomédicales et cliniques.
Au-delà de la découverte de médicaments basée sur des cibles, l’IA est appliquée dans d’autres domaines de recherche, par exemple dans les programmes de découverte de médicaments phénotypiques, en analysant les données provenant de méthodes de criblage à haut contenu.
Les startups basées sur l’IA se concentrant principalement sur la découverte de médicaments à petites molécules, il existe également un intérêt pour l’application de ces technologies à la découverte et au développement de produits biologiques.
2. Expansion de l'espace chimique pour les explorations de découverte de médicaments
Une partie essentielle de tout programme de découverte de médicaments à petites molécules est l’exploration des impacts – l’identification des molécules de point de départ qui se lanceraient dans un voyage vers des médicaments efficaces (elles survivent rarement à ce voyage, cependant) – via de nombreuses étapes d’optimisation, de validation et de test.
L’élément clé de l’exploration des succès est l’accès à un espace élargi et chimiquement diversifié de molécules de type médicament parmi lesquelles choisir des candidats, en particulier pour sonder la nouvelle biologie cible. Étant donné que les collections de composés existantes du secteur pharmaceutique ont été construites en partie sur la base de conceptions de petites molécules ciblant des cibles biologiques connues, les nouvelles cibles biologiques nécessitent de nouvelles conceptions et de nouvelles idées, au lieu de recycler excessivement la même chimie.
Suite à ce besoin, les laboratoires universitaires et les entreprises privées créent des bases de données de composés chimiques bien au-delà de ce qui est disponible dans les collections de composés typiques des entreprises pharmaceutiques. Les exemples incluent la base de données GDB-17 de molécules virtuelles contenant 166,4 milliards de molécules etFDB-17de 10 millions de molécules ressemblant à des fragments comprenant jusqu'à 17 atomes lourds ;ZINK– une base de données gratuite de composés disponibles dans le commerce pour le criblage virtuel, contenant 750 millions de molécules, dont 230 millions au format 3D prêts à être dockés ; et un développement récent d'un espace chimique REadily AvailabLe (REAL) synthétiquement accessible par Enamine - 650 millions de molécules consultables viaVRAI navigateur spatiallogiciel, et337 millions de molécules consultables(par similitude) chez EnamineStore.
Une approche alternative pour accéder à un nouvel espace chimique de type médicament pour l’exploration des hits consiste à utiliser la technologie de bibliothèque codée par l’ADN (DELT). En raison de la nature « split-and-pool » de la synthèse DELT, il devient possible de produire un grand nombre de composés de manière efficace en termes de coût et de temps (des millions, voire des milliards de composés).Iciest un rapport perspicace sur le contexte historique, les concepts, les succès, les limites et l'avenir de la technologie des bibliothèques codées par ADN.
3. Cibler l’ARN avec de petites molécules
Il s’agit d’une tendance en vogue dans le domaine de la découverte de médicaments, avec un enthousiasme sans cesse croissant : les universitaires, les startups de biotechnologie et les sociétés pharmaceutiques sont de plus en plus actives dans le ciblage de l’ARN, même si l’incertitude est également élevée.
Dans l'organisme vivant,ADNstocke les informations pourprotéinesynthèse etARNexécute les instructions codées dans l'ADN conduisant à la synthèse des protéines dans les ribosomes. Même si la majorité des médicaments visent à cibler les protéines responsables d’une maladie, cela ne suffit parfois pas à supprimer les processus pathogènes. Il semble être une stratégie intelligente de commencer plus tôt dans le processus et d’influencer l’ARN avant même que les protéines ne soient synthétisées, influençant ainsi considérablement le processus de traduction du génotype en phénotype indésirable (manifestation de la maladie).
Le problème est que les ARN sont notoirement de terribles cibles pour les petites molécules : ils sont linéaires, mais capables de se tordre, de se plier ou de se coller maladroitement, prêtant mal leur forme à des poches de liaison appropriées pour les médicaments. En outre, contrairement aux protéines, elles ne sont constituées que de quatre éléments constitutifs nucléotidiques, ce qui les rend tous très similaires et difficiles à cibler sélectivement par de petites molécules.
Cependant,un certain nombre d'avancées récentessuggèrent qu’il est réellement possible de développer de petites molécules biologiquement actives de type médicament qui ciblent l’ARN. De nouvelles connaissances scientifiques ont déclenché une ruée vers l’or pour l’ARN –au moins une douzaine d'entreprisesont des programmes qui leur sont dédiés, notamment les grandes sociétés pharmaceutiques (Biogen, Merck, Novartis et Pfizer) et les startups de biotechnologie comme Arrakis Therapeutics avec unTour de série A de 38 millions de dollarsen 2017, et Expansion Therapeutics –Série A de 55 millions de dollars début 2018.
4. Découverte de nouveaux antibiotiques
La montée en puissance de bactéries résistantes aux antibiotiques – les superbactéries – suscite une inquiétude croissante. Ils sont responsables d'environ 700 000 décès dans le monde chaque année et, selon une étude du gouvernement britannique, ce nombre pourrait augmenter considérablement, jusqu'à 10 millions d'ici 2050. Les bactéries évoluent et développent une résistance aux antibiotiques traditionnellement utilisés avec beaucoup de succès, puis deviennent inutile avec le temps.
La prescription irresponsable d'antibiotiques pour traiter des cas simples chez les patients et l'utilisation généralisée d'antibiotiques dans l'élevage mettent en péril la situation en accélérant le taux de mutations bactériennes, les rendant résistantes aux médicaments à une vitesse alarmante.
D'un autre côté, la découverte d'antibiotiques est un domaine peu attrayant pour la recherche pharmaceutique, comparée au développement de médicaments plus « économiquement réalisables ». C’est probablement la principale raison de l’assèchement du portefeuille de nouvelles classes d’antibiotiques, la dernière ayant été introduite il y a plus de trente ans.
De nos jours, la découverte d'antibiotiques devient un domaine plus attrayant en raison de certains changements bénéfiques dans la législation réglementaire, encourageant les sociétés pharmaceutiques à investir de l'argent dans des programmes de découverte d'antibiotiques et les investisseurs en capital-risque dans des startups de biotechnologie développant des médicaments antibactériens prometteurs. En 2016, l'un de nous (AB)a examiné l'état de la découverte de médicaments antibiotiqueset a résumé certaines des startups prometteuses du domaine, notamment Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics et Entasis Therapeutics.
Notamment, l’une des percées récentes les plus intéressantes dans le domaine des antibiotiques est ladécouverte de Teixobactinet ses analogues en 2015 par un groupe de scientifiques dirigé par le Dr Kim Lewis, directeur du Centre de découverte des antimicrobiens de la Northeastern University. On pense que cette nouvelle classe d’antibiotiques puissante est capable de résister au développement d’une résistance bactérienne à son encontre. L’année dernière, des chercheurs de l’Université de Lincoln ont développé avec succès une version synthétisée de la teixobactine, franchissant ainsi une étape importante.
Des chercheurs du Singapore Eye Research Institute ont montré que la version synthétique du médicament peut guérir avec succès la kératite à Staphylococcus aureus sur des modèles de souris vivantes ; avant, l’activité de la teixobactine n’était démontrée qu’in vitro. Avec ces nouvelles découvertes, la teixobactine aura besoin de 6 à 10 années supplémentaires de développement pour devenir un médicament utilisable par les médecins.
Depuis la découverte de la teixobactine en 2015, une autre nouvelle famille d'antibiotiques appelées malacidines a étérévélé début 2018. Cette découverte en est encore à ses débuts et est loin d’être aussi développée que les dernières recherches sur la teixobactine.
5. Dépistage phénotypique
Crédit image :Laboratoire SciLife
En 2011, les auteurs David Swinney et Jason Anthonyrésultats publiés de leurs découvertessur la façon dont de nouveaux médicaments ont été découverts entre 1999 et 2008, révélant le fait qu'un nombre beaucoup plus grand de médicaments à petites molécules, premiers de leur classe, ont été découverts en utilisant le dépistage phénotypique que les approches basées sur la cible (28 médicaments approuvés contre 17, respectivement) - et cela est d'autant plus frappant que l'approche axée sur les objectifs a été une priorité majeure au cours de la période indiquée.
Cette analyse influente a déclenché une renaissance du paradigme phénotypique de découverte de médicaments depuis 2011, tant dans l’industrie pharmaceutique que dans le monde universitaire. Récemment, des scientifiques de Novartisa procédé à un examende l'état actuel de cette tendance et est arrivé à la conclusion que, bien que les organismes de recherche pharmaceutique soient confrontés à des défis considérables avec l'approche phénotypique, on constate une diminution du nombre de criblages basés sur des cibles et une augmentation des approches phénotypiques au cours des 5 dernières années. Très probablement, cette tendance se poursuivra bien au-delà de 2018.
Il est important de noter qu’au-delà de la simple comparaison des approches phénotypiques et basées sur des cibles, il existe une nette tendance vers des tests cellulaires plus complexes, comme le passage de lignées cellulaires immortelles aux cellules primaires, aux cellules de patients, aux co-cultures et aux cultures 3D. La configuration expérimentale devient également de plus en plus sophistiquée, allant bien au-delà des lectures univariées vers l'observation des changements dans les compartiments subcellulaires, l'analyse unicellulaire et même l'imagerie cellulaire.
6. Organes (corps) sur puce
Les micropuces recouvertes de cellules humaines vivantes pourraient révolutionner le développement de médicaments, la modélisation des maladies et la médecine personnalisée. Ces micropuces, appelées « organes sur puces », offrent une alternative potentielle aux tests traditionnels sur les animaux. En fin de compte, connecter les systèmes ensemble est un moyen de rendre l’ensemble du système « corps sur puce » idéal pour la découverte de médicaments ainsi que pour les tests et la validation des candidats médicaments.
Cette tendance est désormais très importante dans le domaine de la découverte et du développement de médicaments et nous avons déjà couvert l'état et le contexte actuels du paradigme des « organes sur puce » dans un article récent.mini-revue.
Même si beaucoup de scepticisme existait il y a 6 ou 7 ans, lorsque les perspectives sur le terrain étaient exprimées par des adoptants enthousiastes. Mais aujourd’hui, les critiques semblent en recul total. Non seulement les organismes de réglementation et de financementa adopté le concept, mais c'est maintenant de plus en plusadoptéen tant que plateforme de recherche sur les médicaments par le secteur pharmaceutique et universitaire. Plus de deux douzaines de systèmes organiques sont représentés dans des systèmes sur puce. En savoir plus à ce sujetici.
7. Bio-impression
Le domaine de la bio-impression des tissus et organes humains se développe rapidement et constitue sans aucun doute l’avenir de la médecine. Créée début 2016,Celllinkest l'une des premières entreprises au monde à proposer du bioink imprimable en 3D, un liquide qui permet la vie et la croissance des cellules humaines. Aujourd’hui, l’entreprise bio-imprime des parties du corps – le nez et les oreilles, principalement pour tester des médicaments et des cosmétiques. Il imprime également des cubes permettant aux chercheurs de « jouer » avec des cellules d’organes humains comme le foie.
Cellink s'est récemment associé à CTI Biotech, une société française de technologie médicale spécialisée dans la production de tissus cancéreux, afin de faire progresser considérablement le domaine de la recherche sur le cancer et de la découverte de médicaments.
La jeune startup biotechnologique va essentiellement aider CTI à imprimer en 3D des répliques de tumeurs cancéreuses, en mélangeant le bioink du Cellink avec un échantillon de cellules cancéreuses du patient. Cela aidera les chercheurs à identifier de nouveaux traitements contre des types de cancer spécifiques.
Une autre startup de biotechnologie développant une technologie d'impression 3D pour l'impression de matériaux biologiques – une entreprise dérivée de l'Université d'Oxford, OxSyBio, quivient d'obtenir 10 millions de livres sterlingen financement de série A.
Si la bio-impression 3D est une technologie extrêmement utile, elle est statique et inanimée car elle ne prend en compte que l’état initial de l’objet imprimé. Une approche plus avancée consiste à incorporer le « temps » comme quatrième dimension dans les bio-objets imprimés (appelée « bio-impression 4D »), les rendant capables de changer de forme ou de fonctionnalités avec le temps lorsqu'un stimulus externe est imposé.Iciest une revue perspicace sur la bio-impression 4D.
Perspective finale
Même sans approfondir chacune des principales tendances que nous venons de décrire, il devrait devenir évident que l’IA prendra une part toujours croissante dans l’action. Tous ces nouveaux domaines d’innovation biopharmaceutique sont désormais centrés sur le Big Data. Cette circonstance en soi laisse présager un rôle prééminent pour l’IA, notant également, en guise de post-scriptum à cette couverture du sujet, que l’IA comprend de multiples outils analytiques et numériques en constante évolution. Les applications de l’IA dans la découverte de médicaments et dans le développement précoce visent pour la plupart à découvrir des modèles et des inférences cachés reliant des causes et des effets autrement impossibles à identifier ou à comprendre.
Ainsi, le sous-ensemble d’outils d’IA utilisés dans la recherche pharmaceutique relève plus à juste titre du surnom d’« intelligence artificielle » ou d’« apprentissage automatique ». Ceux-ci peuvent être à la fois supervisés par l’homme, comme dans les classificateurs et les méthodes d’apprentissage statistique, ou non supervisés dans leur fonctionnement interne, comme dans la mise en œuvre de divers types de réseaux de neurones artificiels. Le traitement linguistique et sémantique ainsi que les méthodes probabilistes pour le raisonnement incertain (ou flou) jouent également un rôle utile.
Comprendre comment ces différentes fonctions peuvent être intégrées dans la vaste discipline de « l’IA » est une tâche ardue que toutes les parties intéressées devraient entreprendre. L'un des meilleurs endroits pour chercher des explications et des éclaircissements est leCentre de science des donnéesportail et surtout les articles du blog de Vincent Granville, qui régulièrementexplique les différencesentre l’IA, l’apprentissage automatique, l’apprentissage profond et les statistiques. Se familiariser avec les tenants et aboutissants de l’IA dans son ensemble est un élément indispensable pour se tenir au courant ou en avance sur toutes les tendances biopharmaceutiques.
Heure de publication : 29 mai 2018