Selon une étude publiée dansCellule,les chercheurs ont développé un inhibiteur spécifique de KRASG12C appelé ARS-1602 qui a induit une régression tumorale chez la souris.
"Cette étude fournit des preuves in vivo que le KRAS mutant peut être ciblé de manière sélective et révèle que l'ARS-1620 représente une nouvelle génération d'inhibiteurs spécifiques de KRASG12C avec un potentiel thérapeutique prometteur", a noté l'auteur principal, Matthew R Janes, PhD, de Wellspring Biosciences dans San Diego, Californie, et collègues.
Les mutations KRAS sont l'oncogène muté le plus fréquemment et des recherches antérieures ont montré qu'environ 30 % des tumeurs contiennent des mutations RAS. Les mutations spécifiques de KRAS dominent au sein de types de tumeurs spécifiques. Par exemple, KRASG12C est une mutation prédominante dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et on la retrouve également dans les adénocarcinomes pancréatiques et colorectaux.
Malgré la prévalence et des décennies de recherche mettant en évidence le mutant KRAS comme moteur central de la tumorigenèse et de la résistance clinique, le mutant KRAS est une cible obstinée.
Diverses stratégies ont tenté d'identifier de petites molécules ciblant KRAS, mais elles ont abouti à une suppression limitée de KRAS dans les cellules. Ceci a motivé les auteurs à concevoir un composé pour améliorer les inhibiteurs spécifiques de KRAS, y compris les inhibiteurs KRASG12C du switch 2 pocket (S-IIP) qui se lient et réagissent avec l'état lié au GDP de KRAS, le piégeant dans une conformation inactive.
Pour être efficace, l’inhibiteur doit avoir une puissance élevée et une cinétique de liaison rapide. Il doit également avoir des propriétés pharmacocinétiques optimales pour maintenir l'exposition et la durée pendant une période suffisamment longue pour capturer l'état inactif lié au PIB du KRAS subissant un cycle nucléotidique rapide.
Les enquêteurs ont conçu et synthétisé l'ARS-1620 avec des propriétés semblables à celles d'un médicament et une puissance améliorée par rapport aux composés de première génération. L'efficacité et la cinétique des lignées cellulaires portant l'allèle mutant ont ensuite été évaluées pour déterminer si l'occupation de la cible pour inhiber KRAS-GTP dans les tumeurs était suffisante.
L'inhibition de la croissance cellulaire ainsi que la possibilité de réactions non spécifiques pouvant indiquer un potentiel de toxicité ont été évaluées.
Enfin, pour évaluer l'occupation de la cible in vivo, l'ARS-1620 oral a été administré à des souris présentant des modèles de xénogreffes sous-cutanées établis portant KRAS p.G12C en dose unique ou quotidiennement pendant 5 jours.
Les enquêteurs ont rapporté que l'ARS-1620 inhibait de manière significative la croissance tumorale en fonction de la dose et du temps, avec une régression tumorale marquée.
Dans cinq modèles de xénogreffe de lignées cellulaires NSCLC chez la souris, tous les modèles ont répondu après deux à trois semaines de traitement, et quatre des cinq ont présenté une suppression significative de la croissance tumorale. De plus, l’ARS-1620 a été bien toléré sans aucune toxicité clinique observée pendant la période de traitement.
« Collectivement, les preuves in vivo selon lesquelles l'ARS-1620 est largement efficace en tant qu'agent unique dans les modèles de CPNPC fournissent la preuve de concept qu'une partie importante des patients présentant des mutations p.G12C KRAS peuvent bénéficier de thérapies dirigées par KRASG12C », ont déclaré les auteurs.
Ils ont ajouté que l’ARS-1620 est un inhibiteur direct de petite molécule KRASG12C qui est puissant, sélectif, biodisponible par voie orale et bien toléré.
Heure de publication : 22 mai 2018