Koska lääke- ja biotekniikkayritysten paine kilpailla haastavassa taloudellisessa ja teknologisessa ympäristössä jatkuvasti kasvaa, niiden on jatkuvasti innovoitava T&K-ohjelmiaan pysyäkseen pelin edellä.
Ulkoisia innovaatioita on eri muodoissa ja ne syntyvät eri paikoista – yliopistojen laboratorioista yksityisiin riskipääoman tukemiin startup-yrityksiin ja sopimustutkimusorganisaatioihin (CRO). Käydään läpi joitakin vaikutusvaltaisimmista tutkimustrendeistä, jotka ovat "kuumia" vuonna 2018 ja sen jälkeen, ja teemme yhteenvedon joistakin innovaatioita ajavista avaintekijöistä.
Viime vuoden BioPharmaTrend tiivistiuseita tärkeitä trendejävaikuttavat biolääketeollisuuteen, nimittäin: geenien muokkaustekniikoiden eri näkökohtien edistyminen (pääasiassa CRISPR/Cas9); kiehtova kasvu immuno-onkologian alueella (CAR-T-solut); kasvava keskittyminen mikrobiomitutkimukseen; syvenevä kiinnostus tarkkuuslääketieteeseen; joitakin tärkeitä edistysaskeleita antibioottien löytämisessä; kasvava innostus tekoälystä (AI) lääkekehitykseen/kehitykseen; kiistanalainen mutta nopea kasvu lääketieteellisen kannabiksen alalla; ja lääkealan jatkuva keskittyminen T&K-ulkoistusmalleihin innovaatioiden ja asiantuntemuksen saamiseksi.
Alla on jatkoa tälle katsaukselle, johon on lisätty useita aktiivisempia tutkimusalueita, ja joitain laajennettuja kommentteja yllä kuvatuista suuntauksista – tarvittaessa.
1. Tekoälyn (AI) omaksuminen lääketeollisuudessa ja biotekniikassa
Tekoälyn ympärillä nykyään vallitsevan hypetyksen vuoksi on vaikea yllättää ketään tällä lääketutkimuksen suuntauksella. On kuitenkin huomattava, että tekoälyyn perustuvat yritykset todella alkavat saada vetovoimaa suurten lääkkeiden ja muiden johtavien biotieteen toimijoiden kanssa, ja niillä on paljon tutkimuskumppanuuksia ja yhteistyöohjelmia.tässäon luettelo tärkeimmistä tarjouksista tähän mennessä, jatässäon lyhyt katsaus merkittävään toimintaan "AI for drug discovery" -avaruudessa viime kuukausien aikana.
Tekoälypohjaisten työkalujen potentiaalia tutkitaan nyt kaikissa lääkekehityksen ja -kehityksen vaiheissa – tutkimustiedon louhinnasta ja avustamisesta kohteen tunnistamisessa ja validoinnissa uusien lyijyyhdisteiden ja lääkekandidaattien löytämiseen sekä niiden ominaisuuksien ja riskien ennustamiseen. Ja lopuksi tekoälypohjainen ohjelmisto pystyy nyt auttamaan kemiallisen synteesin suunnittelussa kiinnostavien yhdisteiden saamiseksi. Tekoälyä sovelletaan myös prekliinisten ja kliinisten tutkimusten suunnitteluun sekä biolääketieteen ja kliinisen tiedon analysointiin.
Kohdepohjaisen lääkekehityksen lisäksi tekoälyä sovelletaan muillakin tutkimusalueilla, esimerkiksi fenotyyppisissä lääkekehitysohjelmissa – analysoimalla dataa korkean sisällön seulontamenetelmistä.
Tekoälylähtöiset startupit keskittyvät pääasiassa pienimolekyylisten lääkkeiden löytämiseen, joten on myös kiinnostusta soveltaa tällaisia tekniikoita biologisten aineiden löytämiseen ja kehittämiseen.
2. Kemiallisen tilan laajentaminen lääkekehitystutkimuksille
Tärkeä osa pienmolekyylien lääkekehitysohjelmaa on osumien etsintä – niiden lähtöpistemolekyylien tunnistaminen, jotka lähtevät matkalle kohti onnistuneita lääkkeitä (harvoin ne kuitenkin selviävät tästä matkasta) – lukuisten optimointi-, validointi- ja testausvaiheiden kautta.
Osumatutkimuksen avaintekijä on pääsy laajennettuun ja kemiallisesti monimuotoiseen lääkeainemolekyylien tilaan, josta voidaan valita ehdokkaita erityisesti uuden kohdebiologian tutkimiseen. Koska lääkealan olemassa olevat yhdistekokoelmat rakennettiin osittain tunnettuihin biologisiin kohteisiin kohdistuviin pienmolekyylimalleihin perustuen, uudet biologiset kohteet vaativat uusia suunnitelmia ja uusia ideoita sen sijaan, että kierrättäisivät liikaa samaa kemiaa.
Tämän tarpeen mukaisesti akateemiset laboratoriot ja yksityiset yritykset luovat tietokantoja kemiallisista yhdisteistä, jotka ovat paljon laajempia kuin mitä on saatavilla tyypillisissä lääkeyhtiöiden yhdistekokoelmissa. Esimerkkejä ovat GDB-17-tietokanta virtuaalisista molekyyleistä, jotka sisältävät 166,4 miljardia molekyyliä jaFDB-1710 miljoonasta fragmentin kaltaisesta molekyylistä, joissa on jopa 17 raskasta atomia;SINKKI– ilmainen tietokanta kaupallisesti saatavilla olevista yhdisteistä virtuaalista seulontaa varten, joka sisältää 750 miljoonaa molekyyliä, joista 230 miljoonaa 3D-muodossa valmiina telakointia varten; ja Enamine on kehittänyt äskettäin synteettisesti saavutettavan READily AvailabLe (REAL) kemiallisen tilan – 650 miljoonaa molekyyliä haettavissaREAL Space Navigatorohjelmistot ja337 miljoonaa molekyyliä haettavissa(samankaltaisuuden perusteella) EnamineStoressa.
Vaihtoehtoinen tapa päästä uuteen huumeiden kaltaiseen kemialliseen tilaan osumien tutkimiseen on DNA-koodatun kirjastotekniikan (DELT) käyttö. DELT-synteesin "jakaa ja yhdistä" -luonteen ansiosta on mahdollista valmistaa valtavia määriä yhdisteitä kustannus- ja aikatehokkaalla tavalla (miljoonista miljardeihin yhdisteitä).Tässäon oivaltava raportti DNA-koodatun kirjastotekniikan historiallisesta taustasta, käsitteistä, onnistumisista, rajoituksista ja tulevaisuudesta.
3. RNA:n kohdentaminen pienillä molekyyleillä
Tämä on kuuma trendi lääkekehitysalueella, jonka jännitys kasvaa jatkuvasti: tutkijat, biotekniikan startupit ja lääkeyritykset ovat yhä aktiivisempia RNA-kohdistuksen suhteen, vaikka epävarmuus on myös suurta.
Elävässä organismissa,DNAtallentaa tiedotproteiiniasynteesi jaRNAsuorittaa DNA:han koodattuja ohjeita, jotka johtavat proteiinisynteesiin ribosomeissa. Vaikka suurin osa lääkkeistä on suunnattu taudista vastuussa oleviin proteiineihin, joskus se ei riitä patogeenisten prosessien tukahduttamiseen. Vaikuttaa älykkäältä strategialta aloittaa prosessi aikaisemmin ja vaikuttaa RNA:han ennen kuin proteiineja edes syntetisoitui, mikä vaikuttaa merkittävästi genotyypin translaatioprosessiin ei-toivotuksi fenotyypiksi (sairauden ilmeneminen).
Ongelmana on, että RNA:t ovat tunnetusti kauheita kohteita pienille molekyyleille – ne ovat lineaarisia, mutta pystyvät kömpelösti kiertymään, laskostumaan tai tarttumaan itseensä, mikä antaa huonosti muotonsa sopiviin lääkkeiden sidostaskuihin. Lisäksi, toisin kuin proteiineja, ne koostuvat vain neljästä nukleotidirakennuspalikosta, mikä tekee niistä kaikki hyvin samanlaisilta ja pienten molekyylien selektiivisen kohdistamisen vaikeita.
Kuitenkin,useita viimeaikaisia edistysaskeleitaviittaavat siihen, että on todella mahdollista kehittää lääkkeen kaltaisia, biologisesti aktiivisia pieniä molekyylejä, jotka kohdistuvat RNA:han. Uudet tieteelliset oivallukset saivat aikaan kultaisen kiireen RNA:lle –ainakin kymmenkunta yritystäniillä on sille omistettuja ohjelmia, mukaan lukien suuret lääkkeet (Biogen, Merck, Novartis ja Pfizer) ja bioteknologian startupit, kuten Arrakis Therapeutics, joilla on38 miljoonan dollarin A-sarjan kierrosvuonna 2017 ja Expansion Therapeutics –55 miljoonan dollarin A-sarja vuoden 2018 alussa.
4. Uusien antibioottien löytö
Huoli antibiooteille vastustuskykyisten bakteerien eli superbakteerien lisääntymisestä on kasvanut. Ne ovat vastuussa noin 700 000 kuolemasta maailmanlaajuisesti joka vuosi, ja Yhdistyneen kuningaskunnan hallituksen arvion mukaan tämä määrä voi nousta dramaattisesti – jopa 10 miljoonaan vuoteen 2050 mennessä. Bakteerit kehittyvät ja kehittävät resistenssiä antibiooteille, joita perinteisesti käytettiin suurella menestyksellä, ja sitten niistä tulee turhaa ajan kanssa.
Vastuuton antibioottien määrääminen potilaiden yksinkertaisten tapausten hoitoon ja antibioottien laaja käyttö karjankasvatuksessa vaarantavat tilanteen kiihdyttämällä bakteerimutaatioiden määrää, mikä tekee niistä hälyttävän nopeasti resistenttejä lääkkeille.
Toisaalta antibioottien löytäminen ei ole ollut kiinnostava ala lääketutkimukselle verrattuna "taloudellisesti kannattavampien" lääkkeiden kehittämiseen. Se on luultavasti tärkein syy uusien antibioottiluokkien kuivumiseen, kun viimeisin otettiin käyttöön yli kolmekymmentä vuotta sitten.
Nykyään antibioottien keksinnöstä on tulossa houkuttelevampi alue, mikä johtuu eräistä hyödyllisistä muutoksista sääntelylainsäädännössä, mikä kannustaa lääkkeitä sijoittamaan rahaa antibioottien tutkimusohjelmiin ja pääomasijoittajia bioteknologian startup-yrityksiin, jotka kehittävät lupaavia antibakteerisia lääkkeitä. Vuonna 2016 yksi meistä (AB)tarkasteli antibioottien lääkkeiden löytämisen tilaaja teki yhteenvedon joistakin tilan lupaavista startupeista, mukaan lukien Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics ja Entasis Therapeutics.
Erityisesti yksi jännittävimmistä viimeaikaisista läpimurroista antibioottialalla onTeixobactinin löytöja sen analogeja vuonna 2015 tutkijaryhmä, jota johti Dr. Kim Lewis, Northeastern Universityn antimikrobisen tutkimuskeskuksen johtaja. Tämän tehokkaan uuden antibioottiluokan uskotaan kestävän bakteerien vastustuskyvyn kehittymistä sitä vastaan. Viime vuonna Lincolnin yliopiston tutkijat kehittivät onnistuneesti syntetisoidun version teixobaktiinista, mikä on tärkeä askel eteenpäin.
Nyt Singaporen silmätutkimusinstituutin tutkijat ovat osoittaneet, että lääkkeen synteettinen versio voi menestyksekkäästi parantaa Staphylococcus aureus -keratiitin elävissä hiirimalleissa; ennen kuin teiksobaktiinin aktiivisuus osoitettiin vain in vitro. Näiden uusien löydösten myötä teiksobaktiini tarvitsee vielä 6-10 vuotta kehitystä tullakseen lääkäreiden käytettäväksi lääkkeeksi.
Teiksobaktiinin löytämisen jälkeen vuonna 2015 on luotu toinen uusi antibioottiperhe, nimeltään malasidiinit.paljastettiin vuoden 2018 alussa. Tämä löytö on vielä alkuvaiheessa, eikä läheskään niin kehittynyt kuin viimeisin teiksobaktiinitutkimus
5. Fenotyyppiseulonta
Kuvan luotto:SciLifeLab
Vuonna 2011 kirjoittajat David Swinney ja Jason Anthonyjulkaissut tulokset löydöstäänsiitä, kuinka uusia lääkkeitä löydettiin vuosina 1999–2008, paljastaen tosiasian, että huomattavasti enemmän luokkansa pienimolekyylisiä lääkkeitä oli todella löydetty käyttämällä fenotyyppiseulontaa kuin kohdepohjaisia lähestymistapoja (28 hyväksyttyä lääkettä vs. 17) – ja se on vieläkin silmiinpistävää, kun otetaan huomioon, että tavoitteellinen lähestymistapa oli ollut pääpaino mainitulla ajanjaksolla.
Tämä vaikutusvaltainen analyysi laukaisi fenotyyppisten lääkekehitysparadigman renessanssin vuodesta 2011 lähtien – sekä lääketeollisuudessa että akateemisessa maailmassa. Äskettäin Novartisin tutkijatteki tarkastelunTämän suuntauksen nykytilasta ja päätyi siihen tulokseen, että vaikka lääkealan tutkimusorganisaatiot kohtasivat huomattavia haasteita fenotyyppisen lähestymistavan suhteen, kohdepohjaisten seulojen määrä vähenee ja fenotyyppiset lähestymistavat ovat lisääntyneet viimeisen viiden vuoden aikana. Todennäköisesti tämä suuntaus jatkuu vuoden 2018 jälkeen.
Tärkeää on, että pelkän fenotyyppisten ja kohdepohjaisten lähestymistapojen vertaamisen lisäksi on olemassa selkeä suuntaus kohti monimutkaisempia solumäärityksiä, kuten siirtyminen kuolemattomista solulinjoista primäärisoluihin, potilassoluihin, yhteisviljelmiin ja 3D-viljelmiin. Kokeellinen järjestely on myös tulossa yhä kehittyneempää, ja se menee paljon yksimuuttujalukemista pidemmälle ja seuraa muutoksia solunvälisissä osastoissa, yksisoluanalyysissä ja jopa solukuvauksessa.
6. Elimet (keho)-sirulla
Elävien ihmissolujen reunustamat mikrosirut voivat mullistaa lääkekehityksen, sairauksien mallintamisen ja personoidun lääketieteen. Nämä mikrosirut, joita kutsutaan "elimet siruille", tarjoavat mahdollisen vaihtoehdon perinteisille eläinkokeille. Viime kädessä järjestelmien yhdistäminen kokonaan on tapa saada koko "body-on-a-chip" -järjestelmä, joka on ihanteellinen lääkkeiden löytämiseen ja lääkekandidaattien testaamiseen ja validointiin.
Tämä suuntaus on nyt iso juttu lääkkeiden löytö- ja kehitysavaruudessa, ja olemme jo käsitelleet "elimet sirulla" -paradigman nykyistä tilaa ja kontekstia äskettäinmini-arvostelu.
Vaikka skeptisyyttä oli paljon noin 6-7 vuotta sitten, kun innokkaat omaksujat ilmaisivat näkökulmia alaan. Nykyään kriitikot näyttävät kuitenkin olevan täysin perääntyneet. Ei vain sääntely- ja rahoitusvirastojaomaksui konseptin, mutta se on nyt yhä enemmänhyväksyttylääketutkimusalustana sekä lääketeollisuudessa että tiedemaailmassa. Yli kaksi tusinaa elinjärjestelmää on edustettuna sirujärjestelmissä. Lue lisää siitätässä.
7. Bioprinting
Ihmisen kudosten ja elinten biotulostuksen ala kehittyy nopeasti ja se on epäilemättä lääketieteen tulevaisuus. Alkuvuodesta 2016 perustettuCellinkon yksi ensimmäisistä yrityksistä maailmassa, joka tarjoaa 3D-tulostettavaa biomustetta – nestettä, joka mahdollistaa ihmissolujen elämän ja kasvun. Nyt yritys tulostaa kehon osia – nenää ja korvia – pääasiassa lääkkeiden ja kosmetiikan testausta varten. Se myös tulostaa kuutioita, joiden avulla tutkijat voivat "leikkiä" ihmiselinten, kuten maksan, soluilla.
Cellink teki äskettäin yhteistyötä syöpäkudosten tuotantoon erikoistuneen ranskalaisen lääketieteen teknologiayrityksen CTI Biotechin kanssa edistääkseen merkittävästi syöpätutkimusta ja lääkekehitystä.
Nuori biotekniikan startup auttaa olennaisesti CTI:tä tulostamaan 3D-kopioita syöpäkasvaimista sekoittamalla Cellinkin biomustetta potilaan syöpäsolujen näytteeseen. Tämä auttaa tutkijoita löytämään uusia hoitoja tiettyjä syöpätyyppejä vastaan.
Toinen biotekniikan startup, joka kehittää 3D-tulostustekniikkaa biologisten materiaalien tulostamiseen – Oxfordin yliopiston spinout-yritys, OxSyBio, jokajuuri vakuutettu 10 miljoonaa puntaaA-sarjan rahoituksessa.
Vaikka 3D-biotulostus on erittäin hyödyllinen tekniikka, se on staattista ja elotonta, koska se ottaa huomioon vain tulostetun kohteen alkutilan. Edistyneempi lähestymistapa on sisällyttää "aika" painettujen bioobjektien neljänneksi ulottuvuudeksi (ns. "4D-biotulostus"), jolloin ne voivat muuttaa muotoaan tai toimintojaan ajan myötä, kun ulkoinen ärsyke pakotetaan.Tässäon oivaltava katsaus 4D-biotulostukseen.
Sulkeva perspektiivi
Jopa ilman syvällistä sukeltamista kuhunkin juuri kuvattuihin huipputrendeihin, pitäisi olla ilmeistä, että tekoäly ottaa yhä suuremman osan toimista. Kaikista näistä uusista biolääkealan innovaatioista on tullut big data -keskeisiä. Tämä seikka itsessään ennakoi tekoälyn ensisijaista roolia, ja huomauttaa myös tämän aiheen kattavuuden jälkikirjoituksena, että tekoäly sisältää useita analyyttisiä ja numeerisia työkaluja, jotka kehittyvät jatkuvasti. Tekoälyn sovellukset lääkekehityksessä ja varhaisen vaiheen kehittämisessä ovat suurimmaksi osaksi suunnattu paljastamaan piilomalleja ja johtopäätöksiä, jotka yhdistävät syitä ja seurauksia, joita muutoin ei voida tunnistaa tai ymmärtää.
Näin ollen lääketutkimuksessa käytettyjen tekoälytyökalujen osajoukko kuuluu sopivammin nimikkeen "koneäly" tai "koneoppiminen" alle. Nämä voivat olla sekä ihmisen ohjaamia ohjaamia, kuten luokittimissa ja tilastollisissa oppimismenetelmissä, että ohjaamattomia niiden sisäisessä toiminnassa kuten erilaisten keinotekoisten hermoverkkojen toteutuksessa. Myös kielen ja semanttinen käsittely sekä epävarman (tai sumean) päättelyn probabilistiset menetelmät ovat hyödyllisiä.
Ymmärtäminen, kuinka nämä eri toiminnot voidaan integroida laajaan "AI"-alaan, on pelottava tehtävä, joka kaikkien kiinnostuneiden osapuolten tulisi suorittaa. Yksi parhaista paikoista etsiä selityksiä ja selvennyksiä onDatatieteen keskusportaalin ja erityisesti säännöllisesti Vincent Granvillen blogikirjoituksiaselventää erojatekoälyn, koneen taipumisen, syväoppimisen ja tilastojen välillä. Tekoälyn läpikotaisin perehtyminen on välttämätön osa biofarma-trendien perässä tai edellä pysymistä.
Postitusaika: 29.5.2018