Vuonna julkaistun tutkimuksen mukaansolu,tutkijat ovat kehittäneet spesifisen KRASG12C:n inhibiittorin nimeltä ARS-1602, joka indusoi kasvaimen regressiota hiirissä.
"Tämä tutkimus tarjoaa in vivo todisteita siitä, että mutantti KRAS voidaan kohdistaa valikoivasti, ja paljastaa ARS-1620:n edustavan uutta sukupolvea KRASG12C-spesifisiä estäjiä, joilla on lupaava terapeuttinen potentiaali", totesi johtava kirjoittaja Matthew R Janes, PhD Wellspring Biosciencesista San Diego, Kalifornia, ja kollegat.
KRAS-mutaatiot ovat yleisimmin mutatoitunut onkogeeni, ja aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että noin 30 % kasvaimista sisältää RAS-mutaatioita. Spesifiset KRAS-mutaatiot hallitsevat tietyissä kasvaintyypeissä. Esimerkiksi KRASG12C on vallitseva mutaatio ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC), ja sitä löytyy myös haiman ja kolorektaalisen adenokarsinoomissa.
Huolimatta yleisyydestä ja vuosikymmeniä kestäneestä tutkimuksesta, jossa mutantti KRAS on korostettu tuumorigeneesin ja kliinisen resistenssin keskeisenä tekijänä, mutantti KRAS on ollut itsepäinen kohde.
Useilla strategioilla on yritetty tunnistaa pieniä molekyylejä, jotka kohdistuvat KRAS:iin, mutta ne ovat johtaneet KRAS:n rajoitettuun suppressioon soluissa. Tämä motivoi kirjoittajia suunnittelemaan yhdisteen parantamaan KRAS-spesifisiä estäjiä, mukaan lukien S-IIP (Switch 2 pocket) KRASG12C-estäjät, jotka sitoutuvat KRAS:n bruttokansantuotteeseen sitoutuneeseen tilaan ja reagoivat sen kanssa vangiten sen inaktiiviseen konformaatioon.
Jotta inhibiittori olisi tehokas, sillä on oltava korkea teho ja nopea sitoutumiskinetiikka. Sillä on myös oltava optimaaliset farmakokineettiset ominaisuudet, jotta altistuminen ja kesto säilyvät riittävän pitkän ajan, jotta KRAS:n bruttokansantuotteeseen sidottu inaktiivinen tila saadaan taltioitumaan nopeassa nukleotidikierrossa.
Tutkijat suunnittelivat ja syntetisoivat ARS-1620:n, jolla on lääkkeen kaltaisia ominaisuuksia ja joka paransi tehoa verrattuna ensimmäisen sukupolven yhdisteisiin. Tehokkuus ja kinetiikka solulinjoissa, joissa oli mutanttialleeli, arvioitiin sitten sen määrittämiseksi, oliko kohteen miehitys KRAS-GTP:n estämiseksi kasvaimissa riittävä.
Solujen kasvun esto sekä mahdollisuus epäspesifisiin reaktioihin, jotka voisivat viitata myrkyllisyyteen, arvioitiin.
Lopuksi kohteen läsnäolon arvioimiseksi in vivo, ARS-1620:tä annettiin suun kautta hiirille, joilla oli vakiintuneet ihonalaiset ksenograftimallit, joissa oli KRAS p.G12C, yhtenä annoksena tai päivittäin 5 päivän ajan.
Tutkijat raportoivat, että ARS-1620 inhiboi merkittävästi kasvaimen kasvua annoksesta ja ajasta riippuvaisella tavalla ja tuumorin regressio oli huomattavaa.
Viidessä hiirten NSCLC-solulinjojen ksenograftimallissa kaikki mallit reagoivat kahden tai kolmen viikon hoidon jälkeen, ja neljä viidestä osoitti kasvaimen kasvun merkittävää suppressiota. Lisäksi ARS-1620 oli hyvin siedetty ilman havaittua kliinistä toksisuutta hoitojakson aikana.
"Yhdessä in vivo -todisteet siitä, että ARS-1620 on laajalti tehokas yksittäisenä aineena kaikissa NSCLC-malleissa, on todiste siitä, että merkittävä osa potilaista, joilla on p.G12C KRAS -mutaatioita, voi hyötyä KRASG12C-ohjatuista hoidoista", sanoivat kirjoittajat.
He lisäsivät, että ARS-1620 on suora pienimolekyylinen KRASG12C-inhibiittori, joka on voimakas, selektiivinen, oraalisesti biologisesti käytettävissä ja hyvin siedetty.
Postitusaika: 22.5.2018