Al estar sometidas a una presión cada vez mayor para competir en un entorno económico y tecnológico desafiante, las empresas farmacéuticas y de biotecnología deben innovar continuamente en sus programas de I+D para mantenerse a la vanguardia.
Las innovaciones externas se presentan en diferentes formas y se originan en diferentes lugares: desde laboratorios universitarios hasta nuevas empresas privadas respaldadas por capital de riesgo y organizaciones de investigación por contrato (CRO). Empecemos a revisar algunas de las tendencias de investigación más influyentes que estarán “de moda” en 2018 y más allá, y resumamos algunos de los actores clave que impulsan las innovaciones.
El año pasado BioPharmaTrend resumióvarias tendencias importantesque afecta a la industria biofarmacéutica, a saber: un avance de diversos aspectos de las tecnologías de edición de genes (principalmente, CRISPR/Cas9); un crecimiento fascinante en el área de la inmunooncología (células CAR-T); un enfoque cada vez mayor en la investigación del microbioma; un interés cada vez más profundo por la medicina de precisión; algunos avances importantes en el descubrimiento de antibióticos; un creciente entusiasmo por la inteligencia artificial (IA) para el descubrimiento y desarrollo de fármacos; un controvertido pero rápido crecimiento en el ámbito del cannabis medicinal; y el enfoque continuo de la industria farmacéutica en participar en modelos de subcontratación de I+D para acceder a innovaciones y experiencia.
A continuación se muestra una continuación de esta revisión con varias áreas de investigación más activas agregadas a la lista y algunos comentarios extensos sobre las tendencias descritas anteriormente, cuando sea relevante.
1. Adopción de la Inteligencia Artificial (IA) por parte de la industria farmacéutica y la biotecnología
Con todo el revuelo en torno a la IA hoy en día, es difícil sorprender a nadie con esta tendencia en la investigación farmacéutica. Sin embargo, cabe señalar que las empresas impulsadas por la IA realmente empiezan a ganar terreno entre las grandes farmacéuticas y otros actores líderes de las ciencias biológicas, con muchas asociaciones de investigación y programas de colaboración.aquíes una lista de acuerdos clave hasta el momento, yaquíEs una breve revisión de algunas actividades notables en el espacio de “IA para el descubrimiento de fármacos” durante los últimos meses.
Actualmente se explora el potencial de las herramientas basadas en IA en todas las etapas del descubrimiento y desarrollo de fármacos, desde la extracción de datos de investigación y la asistencia en la identificación y validación de objetivos, hasta ayudar a generar nuevos compuestos principales y candidatos a fármacos, y predecir sus propiedades y riesgos. Y, por último, el software basado en IA ahora puede ayudar a planificar la síntesis química para obtener compuestos de interés. La IA también se aplica a la planificación de ensayos clínicos y preclínicos y al análisis de datos biomédicos y clínicos.
Más allá del descubrimiento de fármacos basado en objetivos, la IA se aplica en otras áreas de investigación, por ejemplo, en programas de descubrimiento de fármacos fenotípicos, analizando datos de métodos de detección de alto contenido.
Dado que las nuevas empresas impulsadas por la IA se centran principalmente en el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas, también existe interés en aplicar dichas tecnologías al descubrimiento y desarrollo de productos biológicos.
2. Ampliar el espacio químico para exploraciones de descubrimiento de fármacos
Una parte vital de cualquier programa de descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas es la exploración del éxito (identificación de aquellas moléculas de punto de partida que se embarcarían en un viaje hacia medicamentos exitosos (aunque rara vez sobreviven a este viaje)) a través de numerosas etapas de optimización, validación y prueba.
El elemento clave de la exploración de éxitos es el acceso a un espacio ampliado y químicamente diverso de moléculas similares a fármacos para elegir candidatos, especialmente, para investigar una biología objetivo novedosa. Dado que las colecciones de compuestos existentes en manos de la industria farmacéutica se construyeron en parte basándose en diseños de moléculas pequeñas dirigidas a objetivos biológicos conocidos, los nuevos objetivos biológicos requieren nuevos diseños y nuevas ideas, en lugar de reciclar excesivamente la misma química.
A raíz de esta necesidad, los laboratorios académicos y las empresas privadas crean bases de datos de compuestos químicos mucho más allá de lo que está disponible en las colecciones de compuestos típicas de las empresas farmacéuticas. Los ejemplos incluyen la base de datos GDB-17 de moléculas virtuales que contiene 166,4 mil millones de moléculas yFDB-17de 10 millones de moléculas en forma de fragmentos con hasta 17 átomos pesados;ZINCO– una base de datos gratuita de compuestos disponibles comercialmente para detección virtual, que contiene 750 millones de moléculas, incluidos 230 millones en formatos 3D listos para acoplarse; y un desarrollo reciente del espacio químico REadily AvailabLe (REAL) sintéticamente accesible por parte de Enamine: 650 millones de moléculas que se pueden buscar a través deNavegador espacial REALsoftware, y337 millones de moléculas buscables(por similitud) en EnamineStore.
Un enfoque alternativo para acceder a un nuevo espacio químico similar a las drogas para la exploración de éxitos es utilizar tecnología de biblioteca codificada por ADN (DELT). Debido a la naturaleza de “dividir y agrupar” de la síntesis DELT, es posible producir grandes cantidades de compuestos de manera rentable y eficiente en tiempo (millones a miles de millones de compuestos).Aquíes un informe revelador sobre los antecedentes históricos, los conceptos, los éxitos, las limitaciones y el futuro de la tecnología de bibliotecas codificadas por ADN.
3. Dirigirse al ARN con moléculas pequeñas
Se trata de una tendencia candente en el espacio del descubrimiento de fármacos con un entusiasmo cada vez mayor: académicos, nuevas empresas de biotecnología y compañías farmacéuticas son cada vez más activas en la selección de ARN, aunque la incertidumbre también es alta.
En el organismo vivo,ADNalmacena la información paraproteínasíntesis yARNLleva a cabo las instrucciones codificadas en el ADN que conducen a la síntesis de proteínas en los ribosomas. Si bien la mayoría de los fármacos están dirigidos a las proteínas responsables de una enfermedad, a veces esto no es suficiente para suprimir los procesos patógenos. Parece una estrategia inteligente comenzar antes en el proceso e influir en el ARN incluso antes de que se sinteticen las proteínas, influyendo así sustancialmente en el proceso de traducción del genotipo a un fenotipo no deseado (manifestación de la enfermedad).
El problema es que los ARN son objetivos notoriamente terribles para las moléculas pequeñas: son lineales, pero capaces de torcerse, doblarse o adherirse torpemente a sí mismos, lo que no presta bien su forma a los espacios de unión adecuados para los medicamentos. Además, a diferencia de las proteínas, se componen de solo cuatro bloques de construcción de nucleótidos, lo que los hace todos muy similares y difíciles de atacar selectivamente por moléculas pequeñas.
Sin embargo,una serie de avances recientessugieren que en realidad es posible desarrollar pequeñas moléculas biológicamente activas similares a fármacos que se dirijan al ARN. Nuevos conocimientos científicos provocaron una fiebre de oro para el ARNal menos una docena de empresastienen programas dedicados a ello, incluidas las grandes farmacéuticas (Biogen, Merck, Novartis y Pfizer) y nuevas empresas de biotecnología como Arrakis Therapeutics con unRonda Serie A de 38 millones de dólaresen 2017, y Expansion Therapeutics –Serie A de 55 millones de dólares a principios de 2018.
4. Descubrimiento de nuevos antibióticos
Existe una creciente preocupación por el aumento de bacterias resistentes a los antibióticos: las superbacterias. Son responsables de unas 700.000 muertes en todo el mundo cada año y, según un estudio del gobierno del Reino Unido, esta cifra puede aumentar drásticamente: hasta 10 millones en 2050. Las bacterias evolucionan y desarrollan resistencia a los antibióticos que se utilizaban tradicionalmente con gran éxito, y luego se vuelven inútil con el tiempo.
La prescripción irresponsable de antibióticos para tratar casos simples en pacientes y el uso generalizado de antibióticos en la ganadería ponen en peligro la situación al acelerar el ritmo de mutaciones bacterianas, volviéndolas resistentes a los medicamentos con una velocidad alarmante.
Por otra parte, el descubrimiento de antibióticos ha sido un área poco atractiva para la investigación farmacéutica, en comparación con el desarrollo de fármacos más "económicamente viables". Probablemente sea la razón clave detrás del agotamiento de la cartera de nuevas clases de antibióticos, la última de las cuales se introdujo hace más de treinta años.
Hoy en día, el descubrimiento de antibióticos se está convirtiendo en un área más atractiva debido a algunos cambios beneficiosos en la legislación regulatoria, que estimulan a las farmacéuticas a invertir dinero en programas de descubrimiento de antibióticos y a inversores de riesgo en nuevas empresas de biotecnología que desarrollan medicamentos antibacterianos prometedores. En 2016, uno de nosotros (AB)revisó el estado del descubrimiento de fármacos antibióticosy resumió algunas de las nuevas empresas prometedoras en el espacio, incluidas Macrolide Pharmaceuticals, Iterum Therapeutics, Spero Therapeutics, Cidara Therapeutics y Entasis Therapeutics.
En particular, uno de los avances recientes más interesantes en el ámbito de los antibióticos es ladescubrimiento de la teixobactinay sus análogos en 2015 por un grupo de científicos dirigido por el Dr. Kim Lewis, director del Centro de Descubrimiento de Antimicrobianos de la Universidad Northeastern. Se cree que esta nueva y poderosa clase de antibióticos es capaz de resistir el desarrollo de resistencia bacteriana contra ella. El año pasado, investigadores de la Universidad de Lincoln desarrollaron con éxito una versión sintetizada de teixobactina, dando un importante paso adelante.
Ahora, investigadores del Instituto de Investigación Ocular de Singapur han demostrado que la versión sintética del fármaco puede curar con éxito la queratitis por Staphylococcus aureus en modelos de ratones vivos; antes la actividad de la teixobactina sólo se demostraba in vitro. Con estos nuevos hallazgos, la teixobactina necesitará otros 6 a 10 años de desarrollo para convertirse en un fármaco que los médicos puedan utilizar.
Desde el descubrimiento de la teixobactina en 2015, se ha desarrollado otra nueva familia de antibióticos llamada malacidinas.revelado a principios de 2018. Este descubrimiento aún se encuentra en sus primeras etapas y no está tan desarrollado como las últimas investigaciones sobre la teixobactina.
5. Detección fenotípica
Crédito de la imagen:Laboratorio de ciencia vida
En 2011, los autores David Swinney y Jason Anthony.resultados publicados de sus hallazgossobre cómo se habían descubierto nuevos medicamentos entre 1999 y 2008, revelando el hecho de que en realidad se habían descubierto muchos más medicamentos de molécula pequeña, primeros en su clase, mediante detección fenotípica que mediante métodos basados en objetivos (28 medicamentos aprobados frente a 17, respectivamente), y Es aún más sorprendente si se tiene en cuenta que el enfoque basado en objetivos fue el principal foco de atención durante el período indicado.
Este influyente análisis desencadenó un renacimiento del paradigma de descubrimiento de fármacos fenotípicos desde 2011, tanto en la industria farmacéutica como en el mundo académico. Recientemente, los científicos de Novartisrealizó una revisióndel estado actual de esta tendencia y llegó a la conclusión de que, si bien las organizaciones de investigación farmacéutica enfrentaron desafíos considerables con el enfoque fenotípico, hay un número cada vez menor de exámenes basados en objetivos y un aumento de los enfoques fenotípicos en los últimos 5 años. Lo más probable es que esta tendencia continúe mucho más allá de 2018.
Es importante destacar que, más allá de simplemente comparar enfoques fenotípicos y basados en objetivos, existe una clara tendencia hacia ensayos celulares más complejos, como pasar de líneas celulares inmortales a células primarias, células de pacientes, cocultivos y cultivos 3D. La configuración experimental también se está volviendo cada vez más sofisticada y va mucho más allá de las lecturas univariadas para observar cambios en los compartimentos subcelulares, análisis unicelulares e incluso imágenes celulares.
6. Órganos (cuerpo) en un chip
Los microchips revestidos de células humanas vivas podrían revolucionar el desarrollo de fármacos, el modelado de enfermedades y la medicina personalizada. Estos microchips, llamados "órganos en chips", ofrecen una alternativa potencial a las pruebas tradicionales con animales. En última instancia, conectar los sistemas por completo es una forma de tener todo el sistema "cuerpo en un chip" ideal para el descubrimiento de fármacos y las pruebas y validación de candidatos a fármacos.
Esta tendencia es ahora un gran problema en el espacio de descubrimiento y desarrollo de fármacos y ya hemos cubierto el estado actual y el contexto del paradigma del "órgano en un chip" en un reciente artículo.mini-revisión.
Si bien existía mucho escepticismo hace unos 6 o 7 años, cuando los adoptantes entusiastas articularon las perspectivas sobre el campo. Hoy, sin embargo, los críticos parecen estar en total retirada. No sólo cuentan con agencias reguladoras y de financiaciónabrazó el concepto, pero ahora es cada vez másadoptadocomo plataforma de investigación de fármacos tanto por parte de la industria farmacéutica como del mundo académico. Más de dos docenas de sistemas de órganos están representados en sistemas en chip. Leer más sobre estoaquí.
7. Bioimpresión
El área de la bioimpresión de tejidos y órganos humanos se está desarrollando rápidamente y es, sin duda, el futuro de la medicina. Fundada a principios de 2016,enlace celulares una de las primeras empresas del mundo en ofrecer biotinta imprimible en 3D, un líquido que permite la vida y el crecimiento de las células humanas. Ahora la empresa bioimprime partes del cuerpo: narices y orejas, principalmente para probar medicamentos y cosméticos. También imprime cubos que permiten a los investigadores "jugar" con células de órganos humanos como el hígado.
Cellink se asoció recientemente con CTI Biotech, una empresa francesa de tecnología médica especializada en la producción de tejidos cancerosos, con el fin de avanzar sustancialmente en el área de la investigación del cáncer y el descubrimiento de fármacos.
La joven startup de biotecnología esencialmente ayudará a CTI a imprimir en 3D réplicas de tumores cancerosos, mezclando la biotinta de Cellink con una muestra de las células cancerosas del paciente. Esto ayudará a los investigadores a identificar tratamientos novedosos contra tipos de cáncer específicos.
Otra startup de biotecnología que desarrolla tecnología de impresión 3D para imprimir materiales biológicos: una empresa derivada de la Universidad de Oxford, OxSyBio, queacaba de conseguir £ 10 millonesen financiamiento Serie A.
Si bien la bioimpresión 3D es una tecnología extremadamente útil, es estática e inanimada porque considera sólo el estado inicial del objeto impreso. Un enfoque más avanzado es incorporar el "tiempo" como cuarta dimensión en los bioobjetos impresos (la llamada "bioimpresión 4D"), haciéndolos capaces de cambiar sus formas o funcionalidades con el tiempo cuando se impone un estímulo externo.Aquíes una revisión reveladora sobre la bioimpresión 4D.
Perspectiva final
Incluso sin una inmersión profunda en cada una de las principales tendencias que acabamos de describir, debería resultar evidente que la IA tomará una parte cada vez mayor de la acción. Todas estas nuevas áreas de innovación biofarmacéutica se han centrado en big data. Esta circunstancia en sí misma presagia un papel preeminente para la IA, señalando también, como posdata de esta cobertura del tema, que la IA comprende múltiples herramientas analíticas y numéricas en continua evolución. Las aplicaciones de la IA en el descubrimiento de fármacos y en las primeras etapas del desarrollo están dirigidas en su mayor parte a descubrir patrones ocultos e inferencias que conectan causas y efectos que de otro modo no serían identificables ni comprensibles.
Por lo tanto, el subconjunto de herramientas de IA que se emplean en la investigación farmacéutica cae más apropiadamente bajo el apodo de “inteligencia automática” o “aprendizaje automático”. Estos pueden ser tanto supervisados por guía humana, como en clasificadores y métodos de aprendizaje estadístico, o no supervisados en su funcionamiento interno como en la implementación de varios tipos de redes neuronales artificiales. El lenguaje y el procesamiento semántico y los métodos probabilísticos para el razonamiento incierto (o confuso) también desempeñan un papel útil.
Comprender cómo estas diferentes funciones pueden integrarse en la amplia disciplina de la “IA” es una tarea de enormes proporciones que todas las partes interesadas deberían emprender. Uno de los mejores lugares para buscar explicaciones y aclaraciones es elCentral de ciencia de datosportal y especialmente las publicaciones del blog de Vincent Granville, que regularmenteaclara las diferenciasentre IA, aprendizaje automático, aprendizaje profundo y estadística. Familiarizarse con los entresijos de la IA en su conjunto es un componente indispensable para mantenerse al tanto o adelantarse a cualquier tendencia biofarmacéutica.
Hora de publicación: 29 de mayo de 2018