Según un estudio publicado enCelúla,Los investigadores han desarrollado un inhibidor específico de KRASG12C llamado ARS-1602 que indujo la regresión tumoral en ratones.
"Este estudio proporciona evidencia in vivo de que el KRAS mutante puede ser atacado selectivamente y revela que ARS-1620 representa una nueva generación de inhibidores específicos de KRASG12C con un potencial terapéutico prometedor", señaló el autor principal, Matthew R Janes, PhD, de Wellspring Biosciences en San Diego, CA y colegas.
Las mutaciones de KRAS son el oncogén mutado con mayor frecuencia e investigaciones anteriores han demostrado que aproximadamente el 30% de los tumores contienen mutaciones de RAS. Las mutaciones específicas de KRAS dominan dentro de tipos de tumores específicos. Por ejemplo, KRASG12C es una mutación predominante en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y también se encuentra en los adenocarcinomas de páncreas y colorrectales.
A pesar de la prevalencia y décadas de investigación que destacan el KRAS mutante como un motor central de la tumorigénesis y la resistencia clínica, el KRAS mutante ha sido un objetivo persistente.
Se han intentado diversas estrategias para identificar moléculas pequeñas que se dirigen a KRAS, pero han dado como resultado una supresión limitada de KRAS en las células. Esto motivó a los autores a diseñar un compuesto para mejorar los inhibidores específicos de KRAS, incluidos los inhibidores KRASG12C del interruptor de 2 bolsillos (S-IIP) que se unen y reaccionan con el estado unido a GDP de KRAS, atrapándolo en una conformación inactiva.
Para ser eficaz, el inhibidor debe tener una alta potencia y una cinética de unión rápida. También debe tener propiedades farmacocinéticas óptimas para mantener la exposición y la duración durante un tiempo suficiente para capturar el estado inactivo unido al PIB de KRAS que experimenta un ciclo rápido de nucleótidos.
Los investigadores diseñaron y sintetizaron ARS-1620 con propiedades similares a las de un fármaco y una potencia mejorada con respecto a los compuestos de primera generación. Luego se evaluaron la eficacia y la cinética en todas las líneas celulares con el alelo mutante para determinar si la ocupación del objetivo para inhibir KRAS-GTP en tumores era suficiente.
Se evaluó la inhibición del crecimiento celular, así como la posibilidad de reacciones no específicas que podrían indicar un potencial de toxicidad.
Finalmente, para evaluar la ocupación objetivo in vivo, se administró ARS-1620 oral a ratones con modelos de xenoinjerto subcutáneo establecidos que portaban KRAS p.G12C como una dosis única o diariamente durante 5 días.
Los investigadores informaron que ARS-1620 inhibió significativamente el crecimiento tumoral de manera dependiente de la dosis y el tiempo con una marcada regresión tumoral.
En cinco modelos de xenoinjerto de líneas celulares de NSCLC en ratones, todos los modelos respondieron después de dos a tres semanas de tratamiento, y cuatro de los cinco mostraron una supresión significativa del crecimiento tumoral. Además, ARS-1620 fue bien tolerado y no se observó toxicidad clínica durante el período de tratamiento.
"En conjunto, la evidencia in vivo de que ARS-1620 es ampliamente eficaz como agente único en todos los modelos de NSCLC proporciona una prueba de concepto de que una parte significativa de los pacientes con mutaciones de p.G12C KRAS pueden beneficiarse de las terapias dirigidas por KRASG12C", afirmaron los autores.
Agregaron que ARS-1620 es un inhibidor directo de molécula pequeña de KRASG12C que es potente, selectivo, biodisponible por vía oral y bien tolerado.
Hora de publicación: 22 de mayo de 2018